黃 燕，劉培慶

(中山大學藥學院藥理毒理實驗室，廣東 廣州 510006)

煙酸和煙酰胺是輔酶NAD和NADP的前體，屬于B族維生素。它們的生理作用相仿，可用于預防和治療糙皮病，因而一起被命名為抗糙皮病維生素。早在20世紀50年代Altschul等［1］就發(fā)現(xiàn)，煙酸3 g·d-1用于臨床，具有降低血漿總膽固醇(total cholesterol，TC)的功效，而同作為維生素的煙酰胺卻沒有類似的作用;說明煙酸降低血漿TC的作用是獨立于其維生素本質(zhì)的。后來發(fā)現(xiàn)煙酸降低TC、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)和甘油三酯(triglycerides，TG)，同時能夠有效地升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)［2］。大量的臨床試驗表明，煙酸在調(diào)節(jié)血脂及保護動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)進程中發(fā)揮著多重作用。然而煙酸的副作用，尤其是潮紅等皮膚不良反應大大降低其臨床順應性。多年來煙酸的作用機制一直不太明確，2003年，有3個課題組同時發(fā)現(xiàn)了煙酸受體，并用基因敲除小鼠證明該受體介導了煙酸在脂肪組織抑制TG水解作用［3-5］。煙酸受體的發(fā)現(xiàn)使得人們對煙酸的作用機制有了進一步的認識。本文對煙酸受體及其介導的煙酸作用機制做一綜述。

1 煙酸受體

煙酸受體是一種Gi蛋白偶聯(lián)受體，目前發(fā)現(xiàn)該受體具有3個亞型，GPR109A(人源性稱為 HM74A，鼠源性稱為PUMA-G)、GPR109B(人源性 稱為 HM74)和 GPR81。GPR109A與GPR109B的同源性高達96%。GRR109B只存在于人類和黑猩猩上，在嚙齒類中不表達。GRP109B可能是新近基因復制的結(jié)果［6］。GPR81受體，盡管其染色體定位與GPR109A位置相近(都定位在小鼠5號染色體上)，但它與后者的同源性小于60%。煙酸只對GPR109A受體具有高親和力，對其他兩種亞型受體親和力很低。而煙酰胺對受體的激動作用很弱，比煙酸的效價低1000倍。

GPR109A主要表達于白色和棕色脂肪組織，在脾和免疫細胞的表達也很豐富，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞［3-5，7］。雖然激動GPR109A受體可以抑制脂肪組織TG水解，降低游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，但煙酸的內(nèi)源水平太低無法有效激動受體;因此，煙酸不可能是GPR109A 的內(nèi)源性配體。D-β-羥基丁酸(D-β-hydroxy butyrate，D-β-OHB)是首個發(fā)現(xiàn)的GPR109A的內(nèi)源性配體。在饑餓時，D-β-OHB負反饋調(diào)節(jié)自身的產(chǎn)生，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，防止酮酸中毒和促進儲存脂肪的有效利用［8］。

2 煙酸受體介導的作用機制

2.1 煙酸調(diào)節(jié)脂肪組織TG水解的機制

脂肪組織是專供TG合成和儲存的場所。Carlson等［9］研究表明，煙酸可以在數(shù)分鐘內(nèi)降低人體血漿FFA濃度，而這種降低FFA的效應將在1 h內(nèi)出現(xiàn)反彈。此外，用大鼠附睪脂肪墊體外研究表明，煙酸通過抑制TG水解來抑制FFA的釋放［10］。Tunaru等［3］用PUMA-G基因敲除小鼠研究表明，煙酸對PUMA-G基因缺失小鼠FFA水平?jīng)]有影響。機制研究表明，煙酸作用于脂肪細胞上的煙酸受體GPR109A，抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)使cAMP濃度降低，進而抑制蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，使其對激素敏感性酯酶(hormonesensative lipase，HSL)、脂肪組織三酰基甘油酯酶(adipose triacylglycerol lipase，ATSL)的磷酸化活化減弱，最終使TG的水解減少，血漿FFA濃度降低。血漿FFA水平降低，肝合成TG的原料減少，TG合成減少以及濃度降低。TG水平的降低使肝對VLDL的組裝和分泌減少，進而引起其代謝產(chǎn)物LDL水平下降［11］。這種煙酸引起FFA急性下降的作用自然而然地被歸結(jié)為煙酸調(diào)脂機制。然而，另一GPR109A激動劑阿昔莫司(acipimox)調(diào)脂作用卻較弱［12］。新發(fā)現(xiàn)的煙酸受體部分激動劑MK-0354雖能顯著降低FFA;但臨床Ⅱ期試驗表明它對 LDL-C，TG和HDL-C并沒有明顯的調(diào)節(jié)作用［13］。因此，煙酸調(diào)脂機制仍然撲朔迷離，有待進一步闡明。

2.2 煙酸介導皮膚潮紅反應的機制

先前研究表明，皮膚的朗格漢細胞是引發(fā)煙酸潮紅反應的主要細胞類型，煙酸可誘導其釋放前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)［14］。煙酸作用于皮膚朗格漢細胞的煙酸受體，導致細胞內(nèi)鈣升高激活磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)，通過花生四烯酸-環(huán)氧合酶-1(arachidonic acid-cyclooxygenase-1，AA-COX-1)途徑合成PGD2，PGD2作用于血管上的PGDP1受體后引起血管舒張，引發(fā)潮紅［15］。該理論已被用于對抗煙酸潮紅反應制劑研發(fā)，PGDP1受體拮抗劑laropiprant已被用于治療煙酸介導的潮紅反應，并在歐洲上市。臨床研究表明，laropiprant能顯著降低煙酸引發(fā)的潮紅反應，但不能完全去除皮膚紅、腫、痛等綜合癥狀［16］。這暗示著可能還有其他細胞和信號途徑參與煙酸介導的潮紅反應。

2010年，Hanson等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，給予煙酸后人皮膚血流灌注會出現(xiàn)一個迅速的、陡峭逃逸的小峰和一個緩慢上升拉長的主峰。通過基因敲除研究表明，朗格漢細胞/COX-1/PGD2/PGDP1途徑介導第一個快速出現(xiàn)的小峰，而皮膚角質(zhì)細胞通過COX-2/PGE2/PGEP2/4途徑介導緩慢上升的主峰。因而，該研究認為皮膚的角質(zhì)細胞是引發(fā)煙酸潮紅反應的“主犯”，而朗格漢細胞只是“幫兇”。

2.3 煙酸受體介導的其他機制

近來研究發(fā)現(xiàn)，激活脂肪細胞上的GP109A受體不僅可以抑制脂肪細胞TG水解而且還能顯著增加脂聯(lián)素的分泌［18］。脂聯(lián)素是胰島素敏化、抗炎和抗AS的一個重要生物標記。因而，上調(diào)脂聯(lián)素水平可能是煙酸保護AS進程的另一附加機制。此外，也有研究表明，煙酸作用于中性粒細胞的煙酸受體GPR109A誘導中性粒細胞凋亡［19］，而作用于巨噬細胞的煙酸受體則上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)表達［20］。煙酸誘導中性粒細胞凋亡的生理作用有待進一步研究，而上調(diào)PPARγ表達，促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運則有助于保護AS進程。

3 展望

在過去20年中，防治心血管疾病的調(diào)脂治療主要致力于降低LDL-C。盡管藥物治療在降低LDL-C方面取得了令人矚目的成果，但降低LDL-C后余留的60% ～80%發(fā)生心血管事件的風險需要改變治療策略。升高HDL-C水平，尤其在低HDL的患者中，是目前治療遵循的主要策略之一。升高HDL一個很有前景的途徑是抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)。然而CETP抑制劑torcetropib臨床Ⅲ期試驗的失敗，使針對CETP的藥物研發(fā)遭到嚴重的打擊和挫?。?1-22］。目前，老的調(diào)脂藥物——煙酸，由于其顯著升高HDL作用又引起了新的研究興趣。

煙酸受體的發(fā)現(xiàn)為闡明煙酸作用機制提供了新的視角。煙酸作用于多重組織和靶標，對脂和脂蛋白譜發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用，并具有抗炎和血管保護作用。GPR109A和GPR109B的選擇性組織分布表明煙酸的某些作用不是通過受體介導的。煙酸受體部分激動劑MK-0354臨床Ⅱ期試驗的失敗提示，GPR109A作為煙酸發(fā)揮調(diào)脂作用的靶標還有待進一步證實?，F(xiàn)在關(guān)于改善煙酸皮膚不良反應的動物實驗和臨床試驗研究主要關(guān)注潮紅反應，而忽略了煙酸引發(fā)的其他皮膚綜合征如痛、腫、癢等。目前研究還不能確定減弱了潮紅反應就能全面改善煙酸引發(fā)的皮膚綜合征，提高患者的順應性。

［1］Altschul R，Hoffer A，Stephen JD.Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man［J］.Arch Biochem Biophys，1955，54(2):558-559.

［2］Vaccari CS，Hammoud RA，Nagamia SH，Ramasamy K，Dollar AL，Khan BV.Revisiting niacin:reviewing the evidence［J］.J Clin Lipidol，2007，1(4):248-255.

［3］Tunaru S， Kero J，Schaub A，Wufka C，Blaukat A，Pfeffer K，et al.PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect［J］.Nat Med，2003，9(3):352-355.

［4］Soga T，Kamohara M，Takasaki J，Matsumoto S，Saito T，Ohishi T，et al.Molecular identification of nicotinic acid receptor［J］.Biochem Biophys Res Commun，2003，303(1):364-369.

［5］Wise A， Foord SM， Fraser NJ， Barnes AA，Elshourbagy N，Eilert M，et al.Molecular identification of high and low affinity receptors for nicotinic acid［J］.J Biol Chem，2003，278(11):9869-9874.

［6］Zellner C，Pullinger CR，Aouizerat BE，F(xiàn)rost PH，Kwok PY，Malloy MJ，et al.Variations in human HM74(GPR109B)and HM74A(GPR109A)niacin receptors［J］.Hum Mutat，2005，25(1):18-21.

［7］Maciejewski-Lenoir D， Richman JG， Hakak Y， Gaidarov I，Behan DP，Connolly DT.Langerhans cells release prostaglandin D2 in response to nicotinic acid［J］.J Invest Dermatol，2006，126(12):2637-2646.

［8］Taggart AK， Kero J， Gan X， Cai TQ，Cheng K，Ippolito M，et al.(D)-Beta-hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G［J］.J Biol Chem，2005，280(29):26649-26652.

［9］Carlson LA，Oro L.The effect of nicotinic acid on the plasma free fatty acid;demonstration of a metabolic type of sympathicolysis［J］.Acta Med Scand，1962，172:641-645.

［10］Carlson LA. Studies on the effect of nicotinic acid on catecholamine stimulated lipolysis in adipose tissue in vitro［J］.Acta Med Scand，1963，173:719-722.

［11］Offermanns S.The nicotinic acid receptor GPR109A(HM74A or PUMA-G)as a new therapeutic target［J］.Trends Pharmacol Sci，2006，27(7):384-390.

［12］Birjmohun RS，Hutten BA，Kastelein JJ，Stroes ES.Efficacy and safety of high-density lipoprotein cholesterol-increasing compounds:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45(2):185-197.

［13］Lai E，Waters MG，Tata JR，Radziszewski W，Perevozskaya I，Zheng W，et al.Effects of a niacin receptor partial agonist，MK-0354，on plasma free fatty acids，lipids，and cutaneous flushing in humans［J］.J Clin Lipidol，2008，2(5):375-383.

［14］Benyó Z，Gille A，Bennett CL，Clausen BE，Offermanns S.Nicotinic acid-induced flushing is mediated by activation of epidermal Langerhans cells［J］.Mol Pharmacol，2006，70(6):1844-1849.

［15］Benyó Z，Gille A，Kero J，Csiky M，Suchánková MC，Nüsing RM，et al.GPR109A(PUMA-G/HM74A)mediates nicotinic acid-induced flushing［J］.J Clin Invest，2005，115(12):3634-3640.

［16］Lai E， De Lepeleire I， Crumley TM， Liu F，Wenning LA，Michiels N，et al.Suppression of niacin-induced vasodilation with an antagonist to prostaglandin D2 receptor subtype 1［J］.Clin Pharmacol Ther，2007，81(6):849-857.

［17］Hanson J， Gille A， Zwykiel S， Lukasova M，Clausen BE，Ahmed K，et al.Nicotinic acid-and monomethyl fumarate-induced flushing involves GPR109A expressed by keratinocytes and COX-2-dependent prostanoid formation in mice［J］.J Clin Invest，2010，120(8):2910-2919.

［18］Plaisance EP， Lukasova M， Offermanns S， Zhang Y，Cao G，Judd RL.Niacin stimulates adiponectin secretion through the GPR109A receptor［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，296(3):E549-E558.

［19］Kostylina G，Simon D，F(xiàn)ey MF，Yousefi S，Simon HU.Neutrophil apoptosis mediated by nicotinic acid receptors(GPR109A)［J］.Cell Death Differ，2008，15(1):134-142.

［20］Knowles HJ，te Poele RH，Workman P，Harris AL.Niacin induces PPARgamma expression and transcriptional activation in macrophages via HM74 and HM74a-mediated induction of prostaglandin synthesis pathways［J］.Biochem Pharmacol，2006，71(5):646-656.

［21］Nissen SE，Tardif JC，Nicholls SJ，Revkin JH，Shear CL，Duggan WT，et al.Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis［J］.N Engl J Med，2007，356(13):1304-1316.

［22］Tall AR，Yvan-Charvet L，Wang N.The failure of torcetrapib:was it the molecule or the mechanism［J］?Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(2):257-260.