李建軍

炎癥標(biāo)志物與急性冠狀動(dòng)脈綜合征*

李建軍

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是一種慢性、非特異性、炎性疾病。在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的不同臨床表現(xiàn)過(guò)程中，炎癥與其發(fā)生和發(fā)展的所有階段有關(guān)。急性冠狀動(dòng)脈綜合征是冠心病的特殊疾病譜，新近研究證實(shí)，炎癥在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的粥樣斑塊破裂與血栓形成中起主要作用。炎癥與易損斑塊的形成有關(guān);臨床試驗(yàn)證據(jù)支持炎癥在急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生中的病因?qū)W地位;炎癥標(biāo)志物的使用，也提供了一個(gè)了解急性冠狀動(dòng)脈綜合征病理生理機(jī)制的窗口。因此，急性冠狀動(dòng)脈綜合征可以認(rèn)為是一種心血管急性炎癥綜合征。

炎癥;標(biāo)志物;急性冠狀動(dòng)脈綜合征*

項(xiàng)目:本文由國(guó)家自然科學(xué)基金(81070171)，北京市自然科學(xué)基金(7082081)和中國(guó)高等教育博士點(diǎn)項(xiàng)目專(zhuān)項(xiàng)研究基金(20111106110013)部分資助

眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因性疾病，涉及到基因、環(huán)境、代謝等因素，但人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病因?qū)W方面的認(rèn)識(shí)仍然不足。新近的大量基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果提示，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是一種慢性、非特異性、炎性疾病。

事實(shí)上，大量證據(jù)表明炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和演變過(guò)程中起著重要作用。源于動(dòng)物和人類(lèi)的研究資料表明，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化病變中扮演重要角色，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的不同臨床表現(xiàn)過(guò)程中，炎癥與其發(fā)生和發(fā)展的所有階段有關(guān)。現(xiàn)有的病理生理研究證實(shí)，炎癥在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的粥樣斑塊破裂與血栓形成中起主要作用。換言之，急性冠狀動(dòng)脈綜合征可以認(rèn)為是一種心血管急性炎癥綜合征。

首先，易損斑塊的形成與炎癥有明顯關(guān)系。動(dòng)物模型和人體研究均表明，炎癥是易損斑塊一個(gè)重要特征。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的病理組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在纖維帽和外膜均存在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的明顯浸潤(rùn)。炎癥不但參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的早期形成，并與來(lái)自心肌細(xì)胞、血管壁、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的細(xì)胞因子的多種激活通路有關(guān)，這些細(xì)胞也是白介素-6和腫瘤壞死因子的來(lái)源。同時(shí)來(lái)自人體冠狀動(dòng)脈斑塊的標(biāo)本也顯示，斑塊內(nèi)有激活的巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞促進(jìn)斑塊破裂、動(dòng)脈壁血栓形成和血管收縮。炎癥細(xì)胞聚集反映了急性冠狀動(dòng)脈綜合征病理生理機(jī)制中存在炎癥。炎癥現(xiàn)象還體現(xiàn)在循環(huán)中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá)水平有所增加。繼之，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的肩部出現(xiàn)的巨噬細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶和其他組織降解酶的表達(dá)，從而導(dǎo)致纖維帽變薄，誘發(fā)斑塊破裂。在巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解斑塊膠原的同時(shí)，T-淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ-干擾素抑止膠原合成。再則，炎癥也導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的局部募集，進(jìn)一步促進(jìn)斑塊纖維帽中激活的巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞因子和其他前炎癥因子，促使斑塊破裂。冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和外周動(dòng)脈粥樣硬化病變的患者常有以上這些炎癥介質(zhì)的明顯升高，并有高表達(dá)的C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原以及對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生反應(yīng)而在肝臟合成的其它急性時(shí)相反應(yīng)物。

此外，斑塊中血管平滑肌細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生間質(zhì)膠原加固纖維帽從而平衡組織降解過(guò)程，斑塊內(nèi)膠原合成和降解構(gòu)成斑塊的動(dòng)態(tài)平衡。如果纖維帽進(jìn)行性變薄，提示在膠原和基質(zhì)合成之間已失平衡。人們已充分認(rèn)識(shí)到這種平衡是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的最顯著特征，且與炎癥過(guò)程密切相關(guān)。同時(shí)，在炎癥部位有多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，每種因子均能潛在的影響炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)。血管炎癥可被抗炎機(jī)制削弱，這些機(jī)制包括維持血管壁完整性、穩(wěn)定性的機(jī)制，前炎癥因子增加導(dǎo)致抗炎機(jī)制和前炎癥因子之間失衡，從而增加斑塊破裂的危險(xiǎn)。

最后，新近臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持炎癥在急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生中的病因?qū)W地位。由于不穩(wěn)定粥樣斑塊的存在可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，血清炎癥標(biāo)志物的水平異常的檢測(cè)可簡(jiǎn)化臨床診斷過(guò)程，使急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期診斷和治療成為可能。當(dāng)冠狀動(dòng)脈存在局部炎癥反應(yīng)，一些重要的細(xì)胞因子如組織因子釋放，可促進(jìn)血栓形成。絕大多數(shù)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清炎癥標(biāo)志物水平升高。死亡風(fēng)險(xiǎn)與高敏C-反應(yīng)蛋白、白介素-6、血管細(xì)胞黏附分子升高有關(guān)。富含炎癥介質(zhì)(CD40及其配體血栓收縮蛋白)、脂蛋白磷脂酶A2的血小板也是炎癥級(jí)聯(lián)的重要觸發(fā)因素。此外發(fā)現(xiàn)有超過(guò)35種血小板相關(guān)的信使核糖核酸介質(zhì)參與動(dòng)脈損傷和炎癥過(guò)程。炎癥標(biāo)志物的使用，如C-反應(yīng)蛋白、血栓素、肌鈣蛋白，提供了一個(gè)了解急性病理生理機(jī)制的窗口。以上資料提示，炎癥是急性冠狀動(dòng)脈綜合征中斑塊破裂的關(guān)鍵的病理生理機(jī)制。

事實(shí)上，急性冠狀動(dòng)脈綜合征生物標(biāo)志物與急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)病過(guò)程中的心肌壞死、炎癥反應(yīng)、斑塊破裂、血栓形成以及神經(jīng)體液因子的激活有關(guān)。這些病理生理發(fā)現(xiàn)為識(shí)別和監(jiān)測(cè)炎癥的發(fā)展過(guò)程提供了可能的測(cè)量目標(biāo)。這些可能的測(cè)量目標(biāo)包括促炎危險(xiǎn)因素如氧化的低密度脂蛋白，促炎細(xì)胞因子(如白介素-1，白介素-8，白介素-18和腫瘤壞死因子)，黏附分子(血管細(xì)胞黏附分子-1，選擇素)，肝效應(yīng)性炎性刺激物(白介素-6)，或肝臟刺激產(chǎn)物如淀粉蛋白酶，C-反應(yīng)蛋白以及其他急性反應(yīng)物質(zhì)。細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的其他指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)也可以用于評(píng)價(jià)。值得一提的是，這種炎癥級(jí)鏈反應(yīng)除了源于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化外，還可能由于其他動(dòng)脈粥樣硬化，系統(tǒng)性炎癥(如結(jié)締組織疾病)和局部感染(如齒齦炎，前列腺炎，支氣管炎，尿路感染，胃炎)引起。這些系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物水平升高，可能會(huì)被錯(cuò)誤地歸因于動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的形成。然而，提高對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中炎癥成分的識(shí)別能力，為炎癥標(biāo)志物作為動(dòng)脈粥樣硬化形成的指標(biāo)或預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)生提供生物可能性。

值得指出的是，由于各種急性冠狀動(dòng)脈綜合征炎癥標(biāo)志物反映的都是同一疾病的病理生理狀態(tài)，之間有著內(nèi)在的聯(lián)系，不是相互獨(dú)立的，所以基于單個(gè)標(biāo)志物的判斷，準(zhǔn)確性必然有限;因此，將炎癥標(biāo)志物與其它標(biāo)志物聯(lián)合使用，可以提高判斷的準(zhǔn)確性。同時(shí)，雖然一些細(xì)胞因子，急性反應(yīng)物質(zhì)以及細(xì)胞對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)可能有望預(yù)測(cè)臨床疾病，但實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)價(jià)炎癥只限于那些實(shí)用于臨床的，能夠標(biāo)準(zhǔn)化的，足夠精確的有商業(yè)化測(cè)定方法的標(biāo)志物。

綜上所述，急性冠狀動(dòng)脈綜合征是冠心病的特殊疾病譜，高危而有多種病理生理機(jī)制參與為炎癥標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)來(lái)到契機(jī)。急性冠狀動(dòng)脈綜合征的生物標(biāo)志物的產(chǎn)生與其發(fā)病過(guò)程中的心肌壞死、炎癥反應(yīng)、斑塊破裂、血栓形成以及神經(jīng)體液因子的激活有關(guān)，而炎癥標(biāo)志物檢測(cè)是目前應(yīng)用最多，證據(jù)最充分的標(biāo)志物，可為我們帶來(lái)發(fā)病、診斷及預(yù)后大量信息，有助于提高防治水平，未來(lái)高通量基因分型技術(shù)將為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的生物標(biāo)志物研究帶來(lái)新的前景。

(編輯:王寶茹)

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 血脂異常與心血管疾病診療中心

李建軍 教授 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事炎癥、血脂異常與冠心病診療與研究 Email:lijnjn@yahoo.com.cn

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1000-3614(2012)03-0163-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.001

2012-03-20)

·臨床研究·