黃軼軒 周少華 薛洪省 綜述 趙志龍 王林 審校

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康和生命，影響社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。隨著研究的深入，惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制、生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)理不斷被揭示，新的藥物靶點陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如蛋白激酶CK2（casein kinase 2或II）。在肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、男性泌尿生殖系腫瘤、女性生殖系統(tǒng)腫瘤、惡性黑色素瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，CK2的表達(dá)水平和活性明顯增高，不僅與腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散能力、癌癥預(yù)后相關(guān)，還反映其病理生理學(xué)特征[1-5]。近年CK2與惡性腫瘤的相關(guān)研究較多，針對CK2的腫瘤靶向治療策略越發(fā)清晰，相關(guān)抑制劑大量涌現(xiàn)，本文就此綜述如下。

1 CK2的結(jié)構(gòu)與功能特點

CK2最早被稱為酪蛋白激酶II，是一種信使非依賴性、絲/蘇氨酸激酶，在真核細(xì)胞中普遍存在，進(jìn)化過程高度保守。全酶呈四聚體，核心為調(diào)節(jié)亞基β二聚體、結(jié)合催化亞基α和/或α'二聚體（即：ααββ、αα'ββ或α'α'ββ）。人類CK2催化亞基還有一個剪接異構(gòu)體。同CK2α相比，CK2α'與CK2β的親和力低12倍，并不易被焓驅(qū)動。CK2α/CK2β連接的關(guān)鍵部位-β4/β5環(huán)在CK2α'為開放構(gòu)象，而CK2α僅在同CK2β組裝后開放。CK2α'的β4/β5環(huán)穩(wěn)定開放有兩個因素，N末端β折疊被額外的β鏈延長和色氨酸殘基充填于β4/β5環(huán)和αC螺旋之間的、保守的疏水凹槽。此外，CK2α'的域間鉸鏈區(qū)為全功能構(gòu)造，而非結(jié)合的CK2α常為非生產(chǎn)性鉸鏈構(gòu)造，并僅通過與CK2β結(jié)合才能被克服。在功能臨界區(qū)域，CK2α'更加不依賴于CK2β來獲得完全的功能構(gòu)象[6]。

某些時候，α/α'亞基可單獨存在于細(xì)胞中發(fā)揮催化作用。針對胚胎發(fā)育的研究顯示，缺少CK2α?xí)r盡管有CK2α'存在，仍會出現(xiàn)CK2酶活性明顯下降；CK2α-/-的胚胎會出現(xiàn)很多重大畸形，并死于妊娠中期。同時，CK2β與CK2α一樣對于正常胚胎發(fā)育也是必需的[7]；敲除CK2α'的基因可使動物精子細(xì)胞發(fā)生染色質(zhì)缺陷而死亡[8]。在不同組織和腫瘤中CK2催化和調(diào)節(jié)亞基表達(dá)不平衡，每個亞基具備獨立催化功能。利用活細(xì)胞成像進(jìn)行定位研究[9]發(fā)現(xiàn)，CK2催化和調(diào)節(jié)亞基廣泛共定位，同時具有獨立的流動性。

CK2的一個重要特征是利用三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）或三磷酸鳥苷（guanosine triohosphte,GTP）作為磷酸基團(tuán)供體，具有眾多磷酸化蛋白底物，達(dá)300余種，而且新發(fā)現(xiàn)的底物不斷增加。這些底物涉及信號傳導(dǎo)、基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、加工和翻譯，在細(xì)胞存活、生長、增殖、分化、凋亡和老化過程中發(fā)揮作用。因此，CK2被認(rèn)為具有重要生命功能而處于細(xì)胞生長調(diào)控的中心地位[10,11]。其作用機(jī)制非常復(fù)雜，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍未完全明了。但是，已經(jīng)明確的是選擇性下調(diào)CK2的表達(dá)和活性可以阻止腫瘤細(xì)胞生長[12]。

2 CK2與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 血液系統(tǒng)腫瘤 Kim等[5]發(fā)現(xiàn)在具有正常核型的急性髓細(xì)胞樣白血病患者中CK2α是預(yù)后的獨立影響因子。雖然CK2α表達(dá)與具體的病理生理學(xué)影響沒有被評價，但作為不良的預(yù)后因素，CK2α的表達(dá)水平可用來評估成人患者的預(yù)后風(fēng)險、復(fù)發(fā)可能性，并可用來指導(dǎo)治療。值得注意的是，CK2抑制劑，如芹菜素，可選擇性誘導(dǎo)CK2α異常表達(dá)的白血病細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，而不會影響正常造血干細(xì)胞。CK2抑制劑誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的能力與細(xì)胞中CK2表達(dá)水平密切相關(guān)，CK2α表達(dá)水平越高，抑制劑的敏感性越高。

在慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的存活方面，CK2發(fā)揮重要功能，CK2抑制劑可介導(dǎo)蛋白激酶C失活，引起慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞死亡，作用位點在磷脂酰肌醇3激酶的下游，與人10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物的活性增加相關(guān)[13]。針對多發(fā)骨髓瘤細(xì)胞的體外實驗[14]證實，CK2抑制劑芹菜素具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的效果。

此外，在多發(fā)性骨髓瘤、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓增生性腫瘤等血液腫瘤發(fā)病機(jī)制中，CK2也發(fā)揮重要作用。在血細(xì)胞生成相關(guān)的信號通路中，CK2調(diào)節(jié)并加強(qiáng)生化級聯(lián)反應(yīng)，這對腫瘤生長、增殖、拮抗傳統(tǒng)和新的細(xì)胞毒藥物都必不可少[15]。

2.2 實體腫瘤

2.2.1 男性泌尿生殖系腫瘤 Laramas等[16]發(fā)現(xiàn)CK2α核定位與前列腺癌的病理分級、臨床分期、局部和淋巴侵襲相關(guān)，是前列腺癌的一項惡性指標(biāo)。前列腺癌細(xì)胞中CK2含量明顯增高。無論對雄激素敏感與否，CK2含量降低，可增強(qiáng)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。CK2的短暫表達(dá)，即可使前列腺癌細(xì)胞逃脫TRAIL誘導(dǎo)的凋亡[17]。CK2活性增強(qiáng)除了可阻斷TNFα誘導(dǎo)的凋亡[18]，還可下調(diào)前列腺特異性同源框基因NKX3.1的表達(dá)，使前列腺上皮細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。CK2抑制劑能增強(qiáng)NKX3.1的抑癌作用，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，防止正常前列腺上皮細(xì)胞癌變[19]。

CK2抑制劑或小干擾RNA（siRNA）能夠特異性抑制前列腺癌細(xì)胞，而對良性細(xì)胞沒有作用[20]。G?tz等[21]發(fā)現(xiàn)可穿透細(xì)胞的人蛋白激酶CK2選擇性抑制劑能有效誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。Trembley等[22]證明了全身給予針對CK2α和α'亞基的反義寡核苷酸能使小鼠前列腺癌原位移植瘤縮小。

CK2α、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2, COX-2）以及磷酸化蛋白激酶B（Akt）在晚期、侵潤性、或原位膀胱癌中存在高表達(dá)。同時，以COX-2依賴或不依賴方式，CK2α-Akt/尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activator, uPA）信號激活，進(jìn)而促進(jìn)膀胱上皮癌生長。再者，對于膀胱上皮癌治療來說，不僅是COX2，CK2α也可作為COX2抑制劑的靶點[23]。

2.2.2 女性生殖系統(tǒng)腫瘤 同正常子宮內(nèi)膜組織相比，子宮內(nèi)膜癌組織中CK2β表達(dá)率和強(qiáng)度都明顯升高，并同組織學(xué)類型、分級、分期、細(xì)胞增殖以及凋亡指數(shù)相關(guān)，還與cyclin D1、PTEN、AKT、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、FLIP（Flice-like inhibitory protein）等的表達(dá)相關(guān)。利用短發(fā)夾RNA（shRNA）下調(diào)CK2β，促使癌細(xì)胞集落形成受阻，進(jìn)一步證明了CK2β同子宮內(nèi)膜癌的增殖相關(guān)[24]。最新研究[25]發(fā)現(xiàn)，CK2抑制劑-醌茜素可阻止子宮內(nèi)膜組織的血管萌生，并且作用呈劑量依存性。值得注意的是，CK2活性的下調(diào)，沒有影響到α、α'和β 3個亞基的表達(dá)，提示抑制CK2活性影響血管再生，可能成為子宮內(nèi)膜病變治療的新策略。

針對宮頸癌細(xì)胞的研究顯示CK2介導(dǎo)細(xì)胞存活，涉及對六磷酸肌醇激酶-2（IP6K2）去穩(wěn)定化。生理上CK2可磷酸化IP6K2中PEST序列的S347和S356氨基酸殘基，這些殘基正是泛素化的常見位點[26]。不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的CK2抑制劑的促凋亡作用，都可因為IP6K2的缺乏而明顯下降。因此，針對CK2調(diào)控IP6K2的靶點進(jìn)行阻滯，可能是有效的靶向治療策略。

2.2.3 乳腺癌 利用高通量密度測量法和數(shù)字化組織芯片成像，對1,000例乳腺癌組織進(jìn)行免疫組化染色，檢測33個生物學(xué)標(biāo)記物的臨床相關(guān)性。結(jié)果顯示CK2α是癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的影響因子，其高表達(dá)預(yù)示著不良預(yù)后。因此CK2以及關(guān)鍵的下游因子可能是特異性治療的潛在靶點[27]。

在炎性乳腺癌生成過程中，促血管生成因子以及促炎癥細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用。其中，白介素-6（IL-6）同癌細(xì)胞增殖和生存相關(guān)，并促進(jìn)血管發(fā)生、炎癥過程和轉(zhuǎn)移。在炎性乳癌細(xì)胞和動物模型中，利用siRNAs以及小分子抑制劑CX-4945，通過下調(diào)CK2表達(dá)可抑制IL-6分泌，產(chǎn)生抗癌作用。1例炎性乳腺癌患者應(yīng)用CX-4945后，其血漿中IL-6水平明顯下降。因此，在IL-6相關(guān)癌癥或其它疾病中CX-4945等CK2抑制劑可能具有治療價值[28]。另據(jù)報道[29]口服CX4945可使癌細(xì)胞增殖周期停止，選擇性誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，從而抑制癌細(xì)胞增殖。對正常細(xì)胞則無此作用。此外，還可阻止血管生成信號傳導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生成。這些作用的發(fā)揮有賴于CK2表達(dá)的抑制。

在人乳腺癌、結(jié)腸癌以及人胚腎細(xì)胞中，利用SC-791選擇性抑制COX-2，或利用2-二甲氨基-4,5,6,7-四溴-1H-苯并咪唑（DMAT）抑制CK2，都可下調(diào)COX-2表達(dá)以及細(xì)胞生存力。另一方面，CK2α異常表達(dá)可以通過Wnt/β-catenin途徑的活化來促進(jìn)COX-2上調(diào)。無論過表達(dá)CK2α、β-catenin或COX-2，還是介質(zhì)中添加前列腺素E2，都可有效克服DMAT或顯性失活CK2α引起的細(xì)胞生存抑制。因此，在癌癥發(fā)生中，CK2通過上調(diào)COX-2表達(dá)和前列腺素E2產(chǎn)生而發(fā)揮作用[30]。

2.2.4 頭頸部腫瘤 頭頸部鱗癌是世界第7常見癌，在過去的40年，其生存未有明顯改善，因此需要新的治療靶點。研究[31]表明正常喉粘膜、喉癌前病變、喉癌組織中，CK2表達(dá)水平呈遞增趨勢。CK2 siRNA在體外[32]、體內(nèi)[33]均可抑制喉癌細(xì)胞生長。胚胎形態(tài)發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子Twist是上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及癌癥轉(zhuǎn)移的主要調(diào)節(jié)因子。IL-6可增加Twist表達(dá)。血清IL-6水平和癌組織Twist表達(dá)，與頭頸部鱗癌不良預(yù)后相關(guān)。CK2可磷酸化Twist殘基S18、S20，阻止其降解，從而提高了細(xì)胞存活力[34]。CK2還可調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB活化、P53/p63以及下游基因的表達(dá)。無論體內(nèi)還是體外下調(diào)人頭頸部鱗癌中的CK2即可產(chǎn)生抗癌作用，并增加順鉑敏感性[35]。因此，CK2可能是頭頸部鱗癌的治療靶點。

2.2.5 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中存在高水平的CK2，可以抵抗腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的凋亡。CK2抑制劑-DRB或芹菜素，可下調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生存力，阻止TNFα介導(dǎo)的NF-κB活化，增加細(xì)胞敏感性。更重要的是，CK2抑制劑可激活野生型p53，而不是突變型p53。p53功能激活涉及增強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性和DNA結(jié)合能力，以及同細(xì)胞周期進(jìn)展和凋亡相關(guān)的p53靶基因表達(dá)的增強(qiáng)。再者，CK2抑制劑可降低端粒酶活性，以p53依賴方式促使老化的發(fā)生。CK2抑制劑還可降低鼠雙微基因2（MDM2）-p53的結(jié)合以及p53泛素化，從而提高p53水平，同時抑制組蛋白去乙?；?（SIRT1）的活性[36]。

2.2.6 消化系統(tǒng)腫瘤 胃癌是常見的惡性腫瘤。對104例胃癌和癌旁正常胃組織進(jìn)行免疫組化染色顯示，細(xì)胞核CK2β高表達(dá)與癌浸潤深度明顯相關(guān)；CK2β高表達(dá)患者的預(yù)后明顯不良。多因素分析顯示細(xì)胞核CK2β高表達(dá)和分期是胃癌預(yù)后的獨立影響因子（P值分別為0.003,6、0.000,5）。因此，CK2β高表達(dá)可被看作是胃癌不良預(yù)后的標(biāo)記物[37]。

同結(jié)直腸腺瘤相比，結(jié)直腸癌細(xì)胞核中CK2α表達(dá)明顯增強(qiáng)。利用siRNA或抑制劑-布洛芬，抑制CK2α活性，可阻止癌細(xì)胞增殖，使其停滯于G0/G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞老化，p53/p21表達(dá)增加。同時，敲除CK2α后細(xì)胞運(yùn)動和侵襲能力下降。下調(diào)CK2α可激活β-catenin，降低波形蛋白和轉(zhuǎn)錄因子snail和smad2/3的表達(dá)，并增加E-鈣粘蛋白表達(dá)，提示CK2α調(diào)節(jié)癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。研究[38]認(rèn)為CK2α在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，抑制CK2α可能是人結(jié)直腸癌治療的新策略。

同樣，利用免疫組化、實時定量PCR、Western印跡方法，檢測245例結(jié)直腸癌組織中CK2α的表達(dá)。結(jié)果顯示，胞核中CK2α高表達(dá)與癌浸潤深度、淋巴結(jié)受累、分期、分化程度、以及嗜神經(jīng)侵襲明顯相關(guān)；CK2α高表達(dá)患者預(yù)后明顯不良。多因素分析證實CK2α是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立影響因子。利用siRNA下調(diào)CK2α可抑制癌細(xì)胞生長[39]。提示CK2α不僅可能是結(jié)直腸癌預(yù)后的標(biāo)記物，還可能是藥物治療靶點。CK2特異性抑制劑-四溴-2-苯并三唑可增強(qiáng)放射線誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡[40]。

高表達(dá)的磷脂酶D可防止細(xì)胞周期停滯和凋亡發(fā)生。在人結(jié)直腸癌細(xì)胞中其亞型-磷脂酶D2通過泛素依賴方式加速CK2β降解，并影響CK2的活性；這一調(diào)節(jié)作用依賴于磷脂酶D2的C末端域，而不是其催化活性[41]。

由于缺乏有效治療手段，胰腺癌5年生存率為3%，中位生存期不足6個月，現(xiàn)有靶向藥物治療胰腺癌無論是單藥還是聯(lián)合用藥均無明顯效果。Giroux等[42]對人類著絲粒進(jìn)行系統(tǒng)篩查，尋找影響胰腺細(xì)胞生存的激酶，確定了56個激酶可能是胰腺癌治療靶點。在臨床前期的體內(nèi)外研究中，聯(lián)合抑制激酶PAK7、MAP3K7和CK2，具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的累積效果，并對胰腺癌細(xì)胞具有特異性。

利用siRNA下調(diào)CK2α或α'，聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱，可導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死性死亡。下調(diào)細(xì)胞內(nèi)CK2α，有絲分裂原激活蛋白激酶4/應(yīng)激活化蛋白激酶磷酸化并活化；而CK2α' 下調(diào)主要對PI3K/Akt途徑發(fā)揮作用。CK2α' 下調(diào)可對吉西他濱誘導(dǎo)細(xì)胞死亡施加更大影響[43]。CK2小分子抑制劑CX-4945可有效抑制人胰腺癌小鼠移植瘤的生長[29]。這些都說明CK2有望成為胰腺癌新的治療靶點。

高表達(dá)的拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα同肝癌進(jìn)展和化療抵抗相關(guān)，組蛋白脫乙?；敢种苿┛墒垢伟┘?xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα發(fā)生選擇性降解，可能是肝癌治療的新策略。Chen等[44]發(fā)現(xiàn)，組蛋白脫乙?；敢种苿┐龠M(jìn)乙酰化組蛋白H3同CK2α基因啟動子結(jié)合，使CK2α轉(zhuǎn)錄活化，從而增加其表達(dá)。CK2α磷酸化拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα，使其同信號小體亞基5結(jié)合，從而使拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα發(fā)生泛素依賴的降解，CK2α在這一過程中發(fā)揮著啟動激酶的作用。

2.2.7 非小細(xì)胞肺癌 同正常肺組織相比，非小細(xì)胞肺癌中CK2表達(dá)和活性明顯增高，mRNA表達(dá)水平與激酶活性基本平行。此外，癌組織中CK2α表達(dá)高，而癌旁正常組織中CK2α'表達(dá)更高；同腺癌相比，鱗癌中CK2β表達(dá)明顯增高[45]。另有學(xué)者[46]證實，CKα是肺鱗癌預(yù)后的獨立影響因子，提示CK2α或β可能是理想的非小細(xì)胞肺癌生物學(xué)標(biāo)志物。相比于腺癌，現(xiàn)有靶向藥物對鱗癌缺乏療效；通過抑制CK2可能為鱗癌靶向治療打開一扇窗。

腫瘤抑制因子-早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（promyelocytic leukemia, PML）調(diào)控生長抑制、誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞老化，在實體和血液腫瘤中常發(fā)生缺失，并同腫瘤進(jìn)展相關(guān)。同非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞核中，PML缺失更明顯，其缺失發(fā)生于基因轉(zhuǎn)錄后[47,48]。另外，在肺癌組織中，PML缺失同p53、P16INK4A[49]的表達(dá)相關(guān)。Scaglioni等[50]發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中PML同CK2α的表達(dá)成反比；通過磷酸化PML的Ser517，CK2促使泛素-蛋白酶體降解PML，從而導(dǎo)致其腫瘤抑制活性喪失。因此，小細(xì)胞肺癌中PML下調(diào)，可能是CK2α介導(dǎo)的降解所致。值得注意的是，CK2α活性下調(diào)70%，PML表達(dá)即可增高2倍，并在體內(nèi)外抑制癌細(xì)胞生長，此作用有賴于PML活性的恢復(fù)；同時還發(fā)現(xiàn)CK-2α和β亞基在肺癌中表達(dá)增高，并同PML低表達(dá)相關(guān)。因此，對于CK2活性異常增高和PML蛋白丟失腫瘤尤其是小細(xì)胞肺癌，特異性CK2抑制劑可能具有療效。Hung等[51]發(fā)現(xiàn)，CK2α無內(nèi)含子基因在非小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)擴(kuò)增，其特異性siRNA可明顯增加肺癌中PML蛋白水平，因此可能是原癌基因。

CIGB-300是一種促凋亡肽藥物，能阻止CK2的磷酸化作用，體內(nèi)外都具有抗肺癌活性。CIGB-300與NSCLC細(xì)胞短時間孵育（45 min），利用蛋白組學(xué)方法確定了137種蛋白的表達(dá)下降2倍以上。CIGB-300引發(fā)表達(dá)水平改變的蛋白涉及核糖體生物合成、細(xì)胞生長增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和藥物抵抗，提示CIGB-300具有抗癌藥物的潛質(zhì)[52]。Lin等[53]發(fā)現(xiàn)針對非小細(xì)胞肺癌CK2抑制劑具有放射增敏潛能。

3 蛋白激酶CK2的抑制劑

按照作用原理，CK2抑制劑可分為4類[54]：①磷酸受體底物類似物，通過與磷酸受體底物竟?fàn)幮越Y(jié)合CK2，而抑制其活性；②磷酸供體底物類似物，分為ATP和GTP競爭性抑制劑兩類，前者研究較多，GTP競爭性抑制劑如酪氨酸磷酸化抑制劑AG114、AG213、AG1109、AG1478等對CK2亦有較強(qiáng)抑制作用；③破壞活化環(huán)與N-末端區(qū)段間相互作用的化合物；④能阻斷與β亞基結(jié)合的化合物，CK2催化核心同其它人類蛋白激酶具有很高的同源性，其ATP結(jié)合位點可作為多數(shù)小分子抑制劑的靶點，這些化合物類似于腺嘌呤，通過疏水性相互作用以及氫鍵結(jié)合等復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)靶向ATP結(jié)合袋。因此，最初甄選的CK2抑制劑是ATP競爭性抑制劑。

3.1 ATP競爭性抑制劑 包括鹵代化合物-四溴苯并咪唑衍生物、濃聚多酚衍生物、吲哚喹唑啉類化合物等，為數(shù)眾多。在低微摩爾級即可產(chǎn)生效果，并有較高特異性。有些或許因脫靶至其它存在相似ATP結(jié)合位點的ATP結(jié)合蛋白而表現(xiàn)不同的生理意義[55,56]。吡啶卡巴唑和benzopyridoindole衍生物-新的ATP競爭性抑制劑，顯示了抗人惡性膠質(zhì)瘤小鼠移植瘤的活性[57]。

研究發(fā)現(xiàn)CX-4945具有廣譜抗癌的結(jié)構(gòu)特點[58]。與EGFR酪氨酸激酶抑制劑erlotinib聯(lián)合使用，在體內(nèi)外具有協(xié)同抗非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）作用[59]。CX-4945有效抑制CK2活性的同時，可增加吉西他濱和鉑類化療藥物的療效，有望成為化療增敏劑[60]。它還是第一個進(jìn)入臨床試驗的口服型CK2生物相容性小分子抑制劑，從而使靶向治療癌癥進(jìn)入一個全新階段。

小分子CK2抑制劑-蘇木因，具有細(xì)胞穿透性和有效的腫瘤細(xì)胞抑制作用[61]。天然化合物-試鹵靈是CK2高效抑制劑，并具有高選擇性。在52個激酶中只有CK2被其抑制，并可明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長[62]。

3.2 非ATP競爭性抑制劑 由于CK2存在嗜酸性底物特異性，利用多肽同CK2底物的酸性磷酸受體結(jié)合，從而阻斷CK2催化性磷酸化，繼而誕生了第二代抑制劑[54,63]。在人體試驗[64]中初步證實對宮頸癌具有治療效果以及安全性。有別于前兩種方式，一種獨特類型的無機(jī)化合物-多金屬氧酸鹽被確認(rèn)同CK2α外部位點結(jié)合，強(qiáng)效抑制CK2的催化活性[65]。

CK2α亞基鉸鏈/αD區(qū)、p-環(huán)、β4β5環(huán)具有異常靈活性，這些構(gòu)造可變區(qū)域之間并無相關(guān)性。人類酶鉸鏈/αD區(qū)構(gòu)造可變性在所有蛋白酶中是獨一無二的，這一特點可被用來開發(fā)更具選擇性的ATP競爭性抑制劑。確定配體結(jié)合第二位點的獨特模式，也能為針對α和β亞基間相互作用的、非ATP競爭性抑制劑的設(shè)計提供線索[66]。

選擇性CK2抑制劑-TF具有細(xì)胞穿透性，通過誘導(dǎo)凋亡表現(xiàn)出明顯的抗癌活性[21]。白藜蘆醇-蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可抑制人乳腺癌細(xì)胞增殖，其有效IC50值為30 μmol/L-45 μmol/L。該作用有賴于對p38MAPK/CK2信號通路的啟動，抑制雌激素受體α mRNA和蛋白表達(dá)。對于抗他莫昔芬的乳腺癌細(xì)胞來說這種效果更加持久。因此，白藜蘆醇有望成為激素抵抗乳腺癌的輔助藥物[67]。

近年來，隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)展，CK2單克隆抗體和反義核酸已受到重視，并可制備高度特異性的單克隆抗體和特異性載體，導(dǎo)向目的細(xì)胞，提高藥物療效，減少毒性；通過反義核酸技術(shù)有效調(diào)節(jié)CK2基因表達(dá)，同時也顯示了對腫瘤的治療作用[22,39,50]。

4 展望

在細(xì)胞生長過程中CK2的功能復(fù)雜又重要。不需要完全抑制CK2，僅部分降低其活性就可抑制癌基因作用[50,68]?，F(xiàn)有研究[69]從不同方面揭示，CK2具有艾滋病、腫瘤等疾病藥物治療靶標(biāo)的潛能，其特異性抑制劑的研究越來越多。有學(xué)者[12]認(rèn)為CK2是治療腫瘤的多目標(biāo)靶點。惡性腫瘤生物學(xué)特性存在差異，分子調(diào)控機(jī)制不盡相同。因此，明確不同腫瘤的獨特信號傳導(dǎo)通路，開展有針對性的藥物研發(fā)勢在必行，這也符合基于分子水平的個體化腫瘤治療原則。