向明禮，肖 蓉，楊明理

(1.四川大學 a.華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室;b.華西醫(yī)院納米生物醫(yī)學技術與膜生物學研究所，成都610041;2.四川大學 化工學院，成都 610065)

繼1949年發(fā)現第一個環(huán)芳分子［1］后，人們對環(huán)芳的研究熱情持續(xù)高漲［2-4］，逐漸形成了專門的環(huán)芳化學［5］、主客體化學［6］等新興學科并廣泛地應用于手性識別［7］、超分子化學［8］、人工酶模擬［9］以及抗菌［10］等領域。在環(huán)芳化合物中，咪唑環(huán)芳尤為特別。其一是因為咪唑是生物系統(tǒng)中的重要基團［11］。血藍蛋白和其他金屬蛋白［12］的活性位點中都發(fā)現有咪唑基團。其二，一些含咪唑環(huán)的化合物已被發(fā)現具有潛在的抗炎活性［13］。除此而外，合成咪唑和組氨酸衍生物很有挑戰(zhàn)性［14］。實際上，環(huán)芳的研究重心，幾乎都集中在合成具有不同功能的環(huán)芳化合物以及發(fā)展環(huán)芳合成方法方面，而有關環(huán)芳的理論研究卻非常少。對于環(huán)芳受體識別氨基酸甲酯(XOM)配體的機制的認識，也多處于經驗推測階段［7，15］。因此，開展咪唑環(huán)芳受體對XOM配體識別的理論研究，非常必要。

筆者新近合成了幾個新型的多咪唑環(huán)芳受體(ICP)并測試了它們對一系列XOM配體的識別能力［7］。結合MS-WHIM Scores描述符，本文在B3LYP/6-31G(d)水平對其中一個ICP與XOM配體間的識別作用進行了理論研究，得到了一些有意義的結果。

1 研究方法

如圖1(a)所示，所研究的ICP是由兩條醚鏈將2個2，2’-二-咪唑連接起來的大環(huán)分子［7］。它所識別的5個XOM分別是丙氨酸甲酯(AOM)、亮氨酸甲酯(LOM)、甘氨酸甲酯(GOM)、脯氨酸甲酯(POM)以及纈氨酸甲酯(VOM)。到目前為止，還沒有該ICP及其與上述各XOM形成的復合物的晶體結構。因此，為了研究該ICP對上述各XOM的識別作用，需要首先構建其復合物初始構象。

1.1 受體、配體的穩(wěn)定構象的確定

首先用ChemBio3D構建了ICP及5個XOM配體。對XOM配體，直接用G03［16］在B3LYP/6-31G(d)水平進行幾何構象優(yōu)化直到收斂，得到各配體的穩(wěn)定構象。鑒于受體分子體系相對龐大，結構相對復雜，對它先用HyperChem分別在分子力學和半經驗水平進行了優(yōu)化，得到相對合理的幾何構型，然后用G03在HF/3-21G和B3LYP/6-31G(d)水平進行遞次優(yōu)化直到收斂。觀察發(fā)現，受體分子是一個具有C2h對稱性的對稱分子。因此，在用G03優(yōu)化該受體分子時，筆者采用了對稱性限制。

1.2 復合物初始的建立和相互作用能的計算

通常，受體分子對配體的選擇性識別取決于受體的結合位點與配體分子間的電性互補和空間形狀互補。諸如靜電相互作用、范德華力、氫鍵等非鍵相互作用等是分子間相互識別的推動力［17］。因此，構建復合物的初始構象時，需要考慮上述諸多重要因素［7，15］。以該受體與AOM為例，筆者設計了如圖1(b)所示的3種典型的初始作用模式。

圖1 ICP受體的平面維結構(a)以及受體與AOM間的3種作用模式(b)

先抽象出2個平面。平面P1為咪唑環(huán)芳中連接咪唑環(huán)的2條醚鏈所在的平面;平面P2為AOM的骨架重原子N、C、Cα、O所在的平面。然后構建3種模式。模式A，P2位于P1兩條醚鏈的正上方且垂直于P1;模式B，P2垂直于P1，但位于其中1條醚鏈的正上方;模式C，P2平行于P1，且位于其中1條醚鏈的一側。由于本文ICP具有高度對稱性，加之受體配體間的識別需滿足電荷和空間匹配等限制條件，因此，這里描述的3種作用模式，基本上可以代表它們之間的相互作用模式類型。

將這3種模式的ICP-AOM復合物初始構型用G03在HF/3-21G水平進行幾何構型優(yōu)化直到收斂。在A、B、C3種模式下，ICP-AOM復合物的總能分別為-1707.883703 au，-1707.882227 au和 -1707.881181 au。這表明，A作用模式最為合理。因此，其他4個XOM配體與ICP相互作用的初始構象也采用A模式構建。

由于DFT能夠成功預測弱相互作用體系的結構和能量性質［18］，在HF/3-21G水平幾何構型優(yōu)化收斂的基礎上，進一步對復合物在B3LYP/6-31G(d)水平優(yōu)化構象直到收斂。最后，采用同樣的方法和基組，對體系作NBO［19］軌道分析和基組重疊誤差校正計算，以便獲得受體-配體間的相互作用能并深入探討相互作用的機制。

2 結果與討論

2.1 ICP受體識別XOM配體的作用模式

對各XOM配體的單體分子以及它們在復合物中的NBO電荷計算表明，各配體分子都有不同程度的向受體轉移負電荷的現象。

以表1中的VOM為例。ICP和VOM配體皆為電中性分子。當形成復合物后，VOM帶0.011個單位的正電荷。這表明，在復合物中VOM單體上有0.011的負電荷轉移到到了受體上。同樣的計算表明，在ICP與其他幾個XOM配體構成的復合物中，也存在配體向受體轉移負電荷的現象。

表1 復合物中配體向受體轉移的電荷以及軌道相互作用所致的最強離域穩(wěn)定化能

受體配體間的軌道相互作用對復合物穩(wěn)定性有重要貢獻。這種穩(wěn)定源于從受體到配體以及從配體到受體的軌道相互作用。以ICP-VOM復合

物為例，擾動理論能量分析［19］結果表明，在從受體到配體的軌道相互作用中，ICP中氧原子上的孤對電子與VOM中N-H反鍵軌道間的相互作用nO→σNH*貢獻了最強離域穩(wěn)定化能，為2.03 kJ/mol;而在從配體到受體的軌道相互作用中，VOM中的羰基氧原子上的孤對電子與ICP中一個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nO→σCH*貢獻了最強離域穩(wěn)定化能，為3.23 kJ/mol。

對ICP與LOM、AOM、GOM所形成的復合物所作的擾動理論能量分析顯示，這3個復合物與ICP+VOM復合物有相似的軌道相互作用模式。如圖2(a)所示，在從受體到配體的軌道相互作用中，都是ICP中氧原子上的孤對電子與XOM中的N-H反鍵軌道間的相互作用nO→σNH*貢獻了最強離域穩(wěn)定化能;在從配體到受體的軌道相互作用中，都是XOM中的羰基氧原子上的孤對電子與ICP中1個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nO→σCH*貢獻了最強離域穩(wěn)定化能。它們的這些軌道相互作用所產生的最強離域穩(wěn)定化能的數據見表1。

圖2 ICP受體和XOM配體內部和受-配體間的電荷轉移示意圖

與其他4個XOM不同，POM的側鏈基團與其骨架之間構成一種特殊的結構?？赡芤驗檫@種特異性，使得在ICP與POM所形成的復合物中，軌道相互作用模式略有不同。如圖2(b)所示，在從受體到配體的軌道相互作用中，依然是ICP中氧原子上的孤對電子與POM中的N-H反鍵軌道間的相互作用nO→σNH*貢獻了最強離域穩(wěn)定化能1.11 kJ/mol。但在從配體到受體的軌道相互作用中，除卻POM中的羰基氧原子上的孤對電子與ICP中1個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nO→σCH*外，POM中的氮原子上的孤對電子與ICP中的另外2個亞甲基上的C-H反鍵軌道間的相互作用nN→σCH*也有較強的軌道相互作用。它們的離域穩(wěn)定化能大致相當，分別為1.68 kJ/mol、1.76 kJ/mol和1.55 kJ/mol。

2.2 結合常數的計算

一般認為，復合物的結合常數可以由構成復合物的各成分間的相互作用能來估算。相互作用能ΔEint是形成復合物后受體配體的能量(波函數為ΨAL)與構成復合物前的受體與配體的能量(波函數分別為ΨA(0)和ΨL(0))之差［20］:

其中，EBSSE為基組重疊誤差。

在B3LYP/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d)水平計算的經基組重疊誤差校正的相互作用能數據及實驗測定的復合物的結合常數［7］，如表2所示，即使校正后的相互作用能與復合物的結合常數間也沒有明顯的相關性?？紤]到ICP與XOM配體形成復合物的環(huán)境是在氯仿溶劑中，筆者也曾把計算體系置于氯仿中，希望在考慮溶劑效應后能在相互作用能與復合物的結合常數間建立關聯，但未能如愿。這使我們認識到，僅僅借助量子化學的精確計算，似乎難以實現從理論上準確獲取ICP與XOM復合物的結合常數。

表2 復合物結合常數的實驗測定值、計算值、基組重疊誤差校正、校正后的相互作用能、MS-WHIM Scores描述符

這是因為影響分子間識別的因素很多。比如疏水相互作用、受配體間的電荷轉移、配體分子的大小、形狀、靜電勢等，對分子間的識別都有影響。顯然，量子化學計算，目前尚不能周全地考慮到影響分子間識別的所有重要因素。這促使我們考慮走一條折中道路。在本工作中，涉及的是1個受體分子和多個配體分子。復合物結合常數的差異，主要是配體分子的差異所致。故而在精確的量化計算之外，再引入表達分子間差異的描述符。MS-WHIM Scores［21］是一組有關氨基酸的三維結構描述符。其中的第一項描述符“1st”就是體現氨基酸側鏈大小形狀差異的量。我們用校正后的相互作用能和體現氨基酸側鏈差異的描述符“1st”2個參量，構建了一個二參數模型，來表達ICP與XOM配體所形成的復合物的結合常數。

其中，α和β為待定參數。用表2中的數據，經規(guī)劃求解得到，分別為0.501和2.293。復合物結合常數的計算值見表2。計算值與實驗值之間有良好的相關性，相關系數達0.921。

繼而，采用統(tǒng)計分析和F檢驗［22］，考察了方程(2)中的相互作用能項和“1st”參量對復合物結合常數的貢獻。結果表明，涉及相互作用能項的F值為38.24，涉及的“1st”項的F值為47.25。而自由度是(1，2)的F分布在p=0.95時的臨界值為18.5。顯然，復合物中受配體間的相互作用能和有關XOM配體側鏈的形狀大小，都對復合物的結合常數有不容忽視的貢獻，且二者之間不存在復共線現象。

3 結論

對一個新近合成的ICP與5個XOM配體間的相互識別，DFT進行了研究。在HF/3-21G水平，以該受體與AOM所形成的復合物為例，對3種典型作用模式進行了計算，找到了最為合理的作用模式。據此構建了該受體與其余4個XOM所形成的復合物的初始構象。

對復合物的初始構象，在HF/3-21G水平優(yōu)化收斂后，進一步在B3LYP/6-31G(d)水平優(yōu)化，并在同一水平進行NBO分析。結果表明，在該受體與這5個配體相互識別時，受體-配體間有相似的作用模式和相似的識別機制。NBO電荷計算顯示，形成復合物時，都是負電荷從配體分子向受體轉移。擾動理論能量分析揭示，受體與配體間的軌道相互作用，都對復合物的穩(wěn)定性產生了貢獻，但從配體到受體的軌道相互作用對復合物穩(wěn)定性的貢獻，大于從受體到配體的軌道相互作用對復合物穩(wěn)定性的貢獻。

以在B3LYP/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d)水平計算的經過基組重疊誤差校正的相互作用能為核心參量，引入MS-WHIM Scores描述符，建立了表達ICP與XOM復合物結合常數的二參數模型。統(tǒng)計分析和F檢驗表明，這2個參量對復合物的穩(wěn)定性有不容忽視的貢獻，且相互間不存在復共線現象。這顯示了該模型的合理性。據此計算所得的結合常數與實驗測定值有良好的關聯性，相關系數達0.921。本文工作為進一步設計和合成對XOM有高度選擇性的咪唑環(huán)芳，奠定了基礎。

［1］ BROWN C J，FARTHING A C.Preparation and Structure of Di-p-Xylylene［J］.Nature，1949(164):915-916.

［2］ CRAM D J，STEINBERG H.Macro Rings I.Preparation and Spectra of the Paracyclophanes［J］.J Am Chem Soc，1951，73(12):5691-5704.

［3］CRAM D J，CRAM J M.Cyclophane chemistry:bent and battered benzene rings［J］.Acc Chem Res，1971，4(6):204-213.

［4］范文杰，雷凱，向明禮，等.1，1＇-二萘基骨架的探針分子對氨基酸/氨基酸衍生物識別的研究［J］.成都電子機械高等?？茖W校學報，2012，15(1):5-9.

［5］BOEKELHEIDE V.Syntheses and properties of the［2n］cyclophanes［J］.Top Curr Chem，1983(113):87-143.

［6］CRAM D J.The design of molecular hosts，guests，and their complexes［J］.J Incl Phenom，1988，6(4):397-413.

［7］XU X，WANG X，WU A，et al.Synthesis and molecular recognition of novel multiimidazole cyclophanes［J］.J Heterocyclic Chem，2009，46(6):1137-1141.

［8］CAMACHO D H，SALO E V，ZILLER J W，et al.Cyclophane-based highly active late-transition-metal catalysts for ethylene polymerization［J］.Angew Chem Int Ed，2004(43):1821-1825.

［9］POYATOS M，MATA J A，PERIA E.Complexes with Poly(N-heterocyclic carbene)Ligands:Structural Features and Catalytic Applications［J］.Chem Rev，2009，109(8):3677-3707.

［10］MELAIYE A，SUN Z，HINDI K，et al.Silver(I)-midazole Cyclophane gem-Diol Complexes Encapsulated by Electrospun Tecophilic Nanofibers:Formation of Nanosilver Particles and Antimicrobial Activity［J］.J Am Chem Soc，2005，127(7):2285-2291.

［11］YUAN Y，GAO G，JIANG Z，et al.Synthesis and selective anion recognition of imidazolium cyclophanes［J］.Tetrahedron，2002，58(44):8993-8999.

［12］OBERHAUSEN K J，RICHARDSON J F，BUCHANAN R M，et al.Synthesis and Characterization of Dinuclear Copper(II)Complexes of the Dinucleating Ligand 2，6-Bis［(bis((1-methylimidazol-2-yl)methyl)amino)methyl］-4-methylphenol［J］.Inorg Chem，1991，30(6):1357-1365.

［13］HERNANDEZ P，CABRERA M，LAVAGGI M L，et al.Discovery of new orally effective analgesic and anti-inflammatory hybrid furoxanyl N-acylhydrazone derivatives［J］.Bioorg Med Chem，2012，20(6):2158-2171.

［14］YOU J，YU X，XIANG Q，et al.Novel chiral imidazole cyclophane receptors:synthesis and enantioselective recognition for amino acid derivatives［J］.Chem Commun，2001(18):1816-1817.

［15］DU C，YOU J，YU X，et al.Homochiral molecular tweezers as hosts for the highly enantioselective recognition of amino acid derivatives［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2003(14):3651-3656.

［16］FRISCH M J，TRUCKS G W，SCHLEGE H B，et al.Gaussian 03，Revision C.02［Z］.Wallingford CT:Gaussian Inc，2004.

［17］ALCALDE E，MESQUIDA N，PEREZ-GARCIA L，et al.Hydrogen bonded driven anion binding by dicationic［14］imidazoliophanes［J］.Chem Commun，1999(3):295-296.

［18］SUN Q，MACKIE J C，DLUGOGORSKI B Z，et al.Theoretical exploration of the potential energy surface of the HOI HIO isomerization reaction［J］.Chem Phys Lett，2007(436):68-74.

［19］ FOSTER J，WEINHOLD F.Natural hybrid orbitals［J］.J Am Chem Soc，1980，102(24):7211-7218.

［20］MO Y，SUBRAMANIAN G，GAO J，et al.Cation-π Interactions:An Energy Decomposition Analysis and Its Implication in δ-Opioid Receptor-Ligand Binding［J］.J Am Chem Soc，2002(124):4832-4837.

［21］ZALIANI A，GANCIA E.MS-WHIM Scores for Amino Acids:A New 3D-Description for Peptide QSAR and QSPR Studies［J］.J Chem Inf Comput Sci，1999(39):525-533.

［22］陸元鴻.數理統(tǒng)計方法［M］.上海:華東理工大學出版社，2005.