馬麗虹 魯明源 李可建

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250355）

復(fù)方丹參注射液是由中藥丹參和降香制成的針劑，具有活血化瘀的作用。現(xiàn)代中醫(yī)臨床依據(jù)活血止血的治法理論，將復(fù)方丹參注射液用于出血性中風(fēng)急性期，并開展了大量臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其療效及安全性。單個(gè)臨床試驗(yàn)因結(jié)論 信度、效度參差，尤其是結(jié)論 間方向性差異造成的矛盾，使其論證強(qiáng)度受到抑制。鑒于此，筆者運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法 ，對(duì)復(fù)方丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期的臨床療效及安全性進(jìn)行客觀、全面的評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供更為充實(shí)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)研究檢索以“丹參and中風(fēng)”為基本檢索策略，在清華同方系列數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMDisc）、維普、MEDLINE、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫（CDSR）及Cochrane對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫（CCTR）檢索相關(guān)研究（省略具體檢索策略，期限截至2011年12月）。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象選用全國(guó)第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI確認(rèn)為出血性中風(fēng)，且病程在30 d以內(nèi)；③試驗(yàn)措施為復(fù)方丹參注射液；④判效標(biāo)準(zhǔn)明確，包括神經(jīng)功能缺損改善情況、不良事件發(fā)生、生活能力及生存質(zhì)量改善等評(píng)價(jià)中的1項(xiàng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)分組概念描述不正確，如出現(xiàn)“隨機(jī)設(shè)立”、“隨機(jī)單盲法分組”、“隨機(jī)選定”、“隨機(jī)抽樣分組”等字樣；②半隨機(jī)分組；③出現(xiàn)干擾或沾染；④相互對(duì)照；⑤外傷、顱內(nèi)血管畸形、腦動(dòng)脈炎等所致的腦血管疾病。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用Jadad評(píng)分法評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，不低于3分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理總有效率等計(jì)數(shù)資料選取相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及率差（RD），神經(jīng)功能缺損評(píng)分等計(jì)量資料選取加權(quán)均數(shù)差（WMD），均計(jì)算99%可信區(qū)間（99%CI）。采用異質(zhì)性檢驗(yàn)估計(jì)納入研究是否來源于同一總體，并根據(jù)此檢驗(yàn)結(jié)果 ，選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入研究進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。另外，合并的納入研究少于5個(gè)，采用倒漏斗圖估計(jì)發(fā)表偏倚。上述統(tǒng)計(jì)過程應(yīng)用Revman4.2.10實(shí)現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果 為陽性時(shí)，手工計(jì)算需治療病例數(shù)（NNT），手工計(jì)算失效安全數(shù)定量的估計(jì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 的穩(wěn)定性，敏感性分析定性的估計(jì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述共檢索到丹參制劑治療中風(fēng)的相關(guān)研究1696項(xiàng)，依據(jù)題目、摘要等題錄信息篩除明顯不合格研究354項(xiàng)，6項(xiàng)研究未查及全文，納入待評(píng)價(jià)研究，剩余研究查找原文共1336項(xiàng)。因設(shè)計(jì)方案為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究對(duì)象不符、試驗(yàn)措施不符、相互對(duì)照、綜述、一稿兩投等原因，篩除不符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的研究1328項(xiàng)，8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)［1-8］。納入研究患者共計(jì)641例，平均樣本數(shù)為80例，男性多于女性。納入患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確、公認(rèn)，均經(jīng)CT或MRI確診為出血性中風(fēng)，且病程在30 d以內(nèi)。試驗(yàn)組與對(duì)照組基線常規(guī)治療均衡可比，試驗(yàn)組加用復(fù)方丹參注射液。療程14～28 d。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分采用1995年（或1986年）全國(guó)第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究的方法 學(xué)質(zhì)量納入研究JADAD評(píng)分均為1分，均屬低質(zhì)量研究。

2.3 復(fù)方丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期療效比較的Meta分析結(jié)果 總有效率比較的Meta分析結(jié)果 見表1。神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果 見表2。腦出血量變化比較的Meta分析結(jié)果 見表3。

表1 復(fù)方丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期總有效率比較的Meta分析結(jié)果

表2 復(fù)方丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果

2.4 倒漏斗圖以改善神經(jīng)功能缺損的總有效率RR作倒漏斗圖，見圖1。

2.5 敏感性分析（1）敏感性分析：總有效率比較的Meta分析結(jié)果 中逐一排除某研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果 與未排除前的結(jié)果 比較，臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均無質(zhì)的改變。（2）失效安全數(shù)計(jì)算總有效率比較的Meta分析結(jié)果 失效安全數(shù)為12.57。

2.6 不良反應(yīng)納入研究3項(xiàng)未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，4項(xiàng)研究報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究報(bào)道試驗(yàn)組、對(duì)照組分別出現(xiàn)再出血3例、2例，其PetoOR（99%CI）為1.49（0.14，15.72）。

表3 復(fù)方丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期腦出血量（mL）變化比較的Meta分析結(jié)果

圖1 復(fù)方丹參注射液治療出血性中風(fēng)急性期總有效率比較的RR漏斗圖

3 討論

3.1 臨床意義分析評(píng)價(jià)出血性中風(fēng)臨床療效的效應(yīng)指標(biāo)，總有效率RR值大于1，神經(jīng)功能缺損評(píng)分和腦出血量變化情況的WMD值均小于0，提示總有效率、神經(jīng)功能缺損的改善情況及腦出血的吸收情況，試驗(yàn)組患者均優(yōu)于對(duì)照組。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分析臨床總有效率RR值的99%CI下限大于1、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦出血量變化WMD值的99%CI上限均小于0，99%CI精密度較高，提示試驗(yàn)組與對(duì)照組上述效應(yīng)指標(biāo)所顯示出的臨床意義因隨機(jī)誤差而發(fā)生的概率小于1%，可忽略不計(jì)。上述效應(yīng)指的臨床意義99%以上的可能性是由于試驗(yàn)組接受了復(fù)方丹參注射液治療所導(dǎo)致的。

3.2 安全性分析不良反應(yīng)的PetoOR顯示所出現(xiàn)的不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示復(fù)方丹參注射液具有較好的安全性。

3.3 統(tǒng)計(jì)結(jié)果 影響因素分析納入研究的JADAD評(píng)分均在3分以下，說明納入臨床試驗(yàn)的質(zhì)量較低，主要表現(xiàn)為：（1）隨機(jī)方法 不明確，隨機(jī)分配方案不隱藏，造成選擇偏倚的可能性較大；（2）未采用盲法，造成信息偏倚的可能性較大；（3）患者依從性情況未介紹，脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)不明確，均可能降低研究結(jié)論 的可靠性。另外，潛在的臨床異質(zhì)性、失效安全數(shù)較低顯示統(tǒng)計(jì)結(jié)果 穩(wěn)定性較弱、存在待評(píng)價(jià)研究等均可成為影響本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果 的負(fù)面因素。

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果 提示丹參注射液有益于改善出血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損狀況，對(duì)促進(jìn)血腫吸收有積極意義，且安全性較好。納入研究質(zhì)量較低、可能的發(fā)表性偏倚、潛在的臨床異質(zhì)性、統(tǒng)計(jì)結(jié)果 穩(wěn)定性較弱、待評(píng)價(jià)研究等因素在一定程度上降低了上述結(jié)論 的可靠性。在今后評(píng)價(jià)中，尚需密切關(guān)注設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的研究動(dòng)態(tài)，及時(shí)納入、更新本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床提供更為可靠的臨床證據(jù)。

注：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無利益沖突。

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