馮 慧 程秋鳳 賀 燕 姬 琳 王興臣

1）山東茌平縣第三人民醫(yī)院 茌平 252100 2）山東中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院2010級研究生 濟(jì)南 250355 3）山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 濟(jì)南 250001 4）山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 濟(jì)南 250001

缺血耐受現(xiàn)象自1970年由Maroko等［1］提出以來，隨著研究深入，腦缺血耐受（ischemictolerance，IT）逐漸成為人們關(guān)注的課題。IT的形成過程涉及熱休克蛋白、興奮性氨基酸、腺苷、凋亡相關(guān)基因，以及信號傳導(dǎo)通路等的變化。一氧化氮（nitric oxide，NO）作為血管活性物質(zhì)，在IT的三個階段［2］（缺血預(yù)適應(yīng)、藥物預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)）中發(fā)揮著重要作用，由于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NOS來源不同，分為內(nèi)皮型（eNOS）、神經(jīng)元型（nNOS）以及誘導(dǎo)型（iNOS）。血管內(nèi)皮細(xì)胞中的eNOS主要表現(xiàn)為有利的神經(jīng)保護(hù)作用［3］，而分布于神經(jīng)元的nNOS及分布于炎性細(xì)胞的iNOS則主要表現(xiàn)為神經(jīng)毒性作用［4－5］，故稱NO在IT 過程中具有“雙刃劍”作用［6］。

1 缺血預(yù)適應(yīng)

缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IP）現(xiàn)象是1986年由Murry等在心肌組織中首先發(fā)現(xiàn)的［7］，IP是指1次或多次短暫的缺血事件發(fā)生后可激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，從而減輕后續(xù)嚴(yán)重缺血事件引起的損傷。1990年Kitagawa等［8］發(fā)現(xiàn)，短暫輕微的腦缺血可以對1～7d后的再次嚴(yán)重腦缺血產(chǎn)生部分保護(hù)作用，這一現(xiàn)象在臨床得到驗證。人們發(fā)現(xiàn)與未曾發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（transient cerebral ischemia，TIA）的卒中患者相比較，近期有TIA發(fā)作的腦卒中患者表現(xiàn)為梗死范圍的縮小及神經(jīng)功能缺損程度的降低［9－11］。

Atochin等通過動物實(shí)驗進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)野生型小鼠在5 min的缺血預(yù)處理后對后續(xù)缺血產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，而eNOS基因敲除的小鼠未出現(xiàn)預(yù)適應(yīng)保護(hù)現(xiàn)象，提示eNOS在缺血耐受機(jī)制中起作用［3］。Vlasov等通過對大鼠分組實(shí)驗后測量腦微循環(huán)灌注、腦水腫及內(nèi)皮細(xì)胞脫落情況，發(fā)現(xiàn)非選擇性NOS抑制劑能阻斷缺血預(yù)處理的保護(hù)作用，iNOS抑制劑可阻斷預(yù)適應(yīng)延遲相的出現(xiàn)，提示刺激eNOS表達(dá)，從而提高一氧化氮復(fù)合物的形成在缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制中發(fā)揮主導(dǎo)作用，而iNOS可能在預(yù)適應(yīng)的延遲相中發(fā)揮作用［12］。

2 藥物預(yù)適應(yīng)

藥物預(yù)適應(yīng)［13］即在缺血前給予藥物預(yù)處理，通過改變酶的活性或某些物質(zhì)的釋放等方式（如改變NOS的活性）從而發(fā)揮保護(hù)缺血器官的作用。胡永紅等［14］通過用川芎嗪干預(yù)全腦缺血再灌注大鼠模型，證實(shí)其能夠使缺血腦組織NOS活性下降，NO含量降低，Bcl－2蛋白表達(dá)增多，Bax蛋白表達(dá)減少，從而提高腦保護(hù)效果、增強(qiáng)腦缺血耐受。不僅藥物干預(yù)可對缺血耐受產(chǎn)生影響，近年來有關(guān)非藥物干預(yù)療法對腦缺血耐受研究也見諸報道。孫忠人等［15］用艾灸預(yù)處理全腦缺血再灌注大鼠，發(fā)現(xiàn)艾灸預(yù)處理具有同缺血預(yù)處理相當(dāng)?shù)膶δX缺血再灌注大鼠iNOS和nNOS活性的抑制能力，提示艾灸預(yù)處理可作為誘導(dǎo)腦IT的有效手段。

3 缺血后適應(yīng)

缺血后適應(yīng)是在心肌長期缺血之后，再灌注開始時，經(jīng)歷的短暫、重復(fù)缺血再灌注，從而起到保護(hù)缺血心肌的現(xiàn)象［6，16］。方芳等［17］研究表明缺血后適應(yīng)能誘導(dǎo)腦缺血耐受，減輕局灶性腦缺血再灌注損傷，對腦缺血／再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。現(xiàn)有研究認(rèn)為其保護(hù)作用與在腦缺血早期Ca2＋內(nèi)流，激活Ca2＋依賴性eNOS蛋白表達(dá)，產(chǎn)生NO維持腦血流、抑制血小板聚集和黏附等［18－9］，同時抑制iNOS蛋白的表達(dá)有關(guān)。有研究者在缺血后處理梗死模型中觀察到一系列具保護(hù)效應(yīng)的NO釋放增多的生理效應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞黏附減少、P－選擇素表達(dá)減少、內(nèi)皮對乙酰膽堿的血管舒張反應(yīng)性增強(qiáng)等［20］，說明缺血后處理可使eNOS生成增多產(chǎn)生腦保護(hù)作用。

另外，Kawano等［21］研究發(fā)現(xiàn)iNOS衍生的NO和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶NOX2亞單位衍生的過氧化物相互作用，產(chǎn)生氧化亞硝酸鹽來參與產(chǎn)生耐受作用。另有研究表明，沉默信息調(diào)節(jié)因子家族 （silent information regulator，sIRTs）中SIRT1，通過去乙?；黾觘NOS的活性，繼而增加NO，發(fā)揮血管保護(hù)作用［22］。

4 問題與展望

IT是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新現(xiàn)象，目前發(fā)現(xiàn)缺血耐受機(jī)制很多，其中有關(guān)NO在IT過程中的作用研究越來越清晰，由上看出：由于NOS的來源不同，NO在IT的不同時相發(fā)揮的作用亦不同。eNOS在腦缺血耐受中發(fā)揮主導(dǎo)作用，而nNOS與iNOS對缺血耐受延遲相有影響，這說明內(nèi)皮功能的改善、血液再灌注仍是耐受的核心之一，如何取其利而避其害，并在IT的不同階段給予相應(yīng)的中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)以提高腦組織對缺血缺氧的耐受性，仍將是今后一段時間研究的熱點(diǎn)。

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