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        超極化激活的環(huán)核苷酸門控的陽離子通道與神經(jīng)疾病關系的研究進展

        2012-01-23 15:47:52巍綜述馮加純審校
        中風與神經(jīng)疾病雜志 2012年10期
        關鍵詞:海馬癲癇記憶

        王 巍綜述, 馮加純審校

        二十世紀70年代末和80年代初,人們在心臟竇房結(jié)細胞和神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)了一類稱為超極化激活的環(huán)核苷酸門控的陽離子通道(hyper polarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel,HCN),該通道是一類有孔陽離子通道,激活可產(chǎn)生Ih電流(hyper polarization-activated current),所以本質(zhì)上HCN也代表著Ih電流。HCN通道的激活依賴于膜的超級化,對Na+、K+具有通透性,受細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophos phate,cAMP)的易化調(diào)節(jié)并能被細胞外銫離子(Cs+)阻斷。HCN通道主要表達于心臟和神經(jīng)系統(tǒng),控制著起搏細胞的節(jié)律性活動和神經(jīng)元自發(fā)放電活動,并廣泛參與穩(wěn)定細胞膜電位、心臟和神經(jīng)節(jié)律調(diào)節(jié)、樹突整合以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放等生理功能。本文主要就HCN通道的基本結(jié)構(gòu)、生理特性、在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布及與慢性腦缺血、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛之間的關系作以綜述。

        1 HCN的概述

        該通道的分子結(jié)構(gòu)與其他有孔陽離子通道類似,但是卻具有在膜超級化時被激活、對Na+、K+具有通透性、受細胞內(nèi)cAMP的易化調(diào)節(jié)并被細胞外Cs+阻斷等獨特的生理特性。此外,HCN還受到多種蛋白及小分子物質(zhì)的調(diào)節(jié)。

        1.1 HCN的基本結(jié)構(gòu) 迄今為止,人們發(fā)現(xiàn)在哺乳動物中共存在4種HCN通道亞型(HCN1~HCN4),每個亞型均由4個亞基構(gòu)成的同源四聚體組成,而每個亞基又由3個重要的結(jié)構(gòu)模塊組成:(1)跨膜的核心區(qū):由6個跨膜α螺旋片段(S1~S6)組成,其中S4(帶正電荷的電壓感受器)和P區(qū)(S5-S6之間的片段,離子通過孔)是該模塊中的重要功能區(qū);(2)COOH末端:包括cAMP結(jié)合區(qū)(cyclic nucleotide banding domain,CNBD)和C-linker(連接跨膜結(jié)構(gòu)與CNBD的氨基酸片段),CNBD不僅調(diào)節(jié)HCN活化過程,而且調(diào)控HCN在細胞膜上的表達[1]。這2個區(qū)域調(diào)節(jié)cAMP與通道的結(jié)合過程,在序列上高度保守,HCN活化時核心區(qū)和CNBD均發(fā)生別構(gòu)調(diào)節(jié);(3)NH2末端下游變異性較大,一致性低。

        1.2 HCN的生理特性 HCN的結(jié)構(gòu)決定其生理特性,主要有以下特點:(1)細胞膜超極化時被激活。幾乎所有的電壓門控通道都是在膜電位去極化時激活,而HCN的激活則依賴于細胞膜的超極化。HCN的激活電位為一50~70mV,接近大多數(shù)細胞的靜息電位,HCN在此電位水平部分激活;當膜超極化至-100mV時,通道可被完全激活。(2)對Na+、K+均具有通透性。在靜息狀態(tài)下部分活化的HCN,允許大量Na+內(nèi)流、少量K+外流,從而形成一個凈內(nèi)向電流,當膜電位去極化達到動作電位閾值時,即形成動作電位。(3)可被細胞外Cs+阻斷。Cs+是非選擇性HCN通道阻滯劑,較低濃度時幾乎可將HCN通道完全阻滯,同時還可阻斷其它K+通道。此外,人們又發(fā)現(xiàn)一些能特異性阻斷HCN通道的有機復合物,包括 ZD7288、UL·FS49、DK-AH 268、S-16257、EC18和 MEL57A,其中,EC18和 MEL57A分別是HCN1和HCN4的特異阻滯劑[2],ZD7288是常用的工具藥。(4)受胞內(nèi)的cAMP易化調(diào)節(jié)。cAMP與CNBD結(jié)合后,通道開放速度加快。多種神經(jīng)遞質(zhì)可改變cAMP水平進而調(diào)控HCN通道,如去甲腎上腺素(NA)、5一羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(ACh)、前列腺素(PGE2)等[3];HCN 通道除受胞內(nèi)cAMP的調(diào)節(jié)外,還受到一些蛋白及細胞內(nèi)外小分子物質(zhì)的調(diào)節(jié),這些物質(zhì)包括酸性脂質(zhì)、質(zhì)子、氯離子、Src激酶介導的酪氨酸激酶磷酸化、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen activated protein kinase,p38-MAPK)及跨膜和細胞基質(zhì)蛋白等。其中酸性脂質(zhì)PIP2、H+、p38-MAPK、神經(jīng)支架蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮了顯著的調(diào)節(jié)作用[4],它們通過調(diào)控HCN通道在神經(jīng)元上的表達及細胞特定區(qū)域的分布,最終影響神經(jīng)元興奮性和放電頻率。明確HCN的分子結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)節(jié)機制,在闡明其生理功能中尤為重要。

        1.3 HCN在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布 HCN具有一定的組織和細胞特異性,主要集中于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,HCN 4種亞型分布各不相同,(1)HCN1在新皮層、海馬、小腦皮層、腦干及脊髓均有表達,在大腦皮質(zhì)第V層錐體神經(jīng)元高度表達,而在皮質(zhì)其它層沒有表達;(2)HCN2數(shù)量多、分布廣、幾乎表達于整個腦組織,其中以丘腦和腦干神經(jīng)核表達最多;(3)HCN3表達微弱,僅在嗅球和下丘腦核少許表達;(4)HCN4在神經(jīng)系統(tǒng)表達較少,僅在一些區(qū)域低度表達,如內(nèi)側(cè)韁核、丘腦、嗅球僧帽細胞層和基底神經(jīng)節(jié)[5];脊髓上也有少許表達。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)背根神經(jīng)節(jié)中,HCN1 表達最為豐富,依次是 HCN2、HCN3 和 HCN4[6]。這一分布特點與其功能密切相關。

        3 HCN與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系

        HCN在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達并發(fā)揮重要的神經(jīng)生理功能。人們發(fā)現(xiàn),HCN與慢性腦缺血、癲癇和神經(jīng)病理性疼痛密切相關。

        3.1 HCN與慢性腦缺血的關系

        3.1.1 海馬與學習記憶 海馬是學習記憶形成的重要組織,相關電生理研究表明:記憶形成機制是內(nèi)嗅皮層(entorhinal cortex,EC)Ⅱ/Ⅲ層接受皮層的輸入信息,經(jīng)前穿質(zhì)纖維(perforant path,pp)→海馬齒狀回顆粒細胞;顆粒細胞發(fā)出的苔狀纖維(mossyfiber)→CA3錐體細胞;CA3錐體細胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支→CA1錐體細胞上可記錄長時程增強(long-term potentiation,LTP)??梢姾qRCA1區(qū)是記憶形成及儲存的重要功能區(qū)域。目前普遍認為海馬受損是學習記憶形成障礙的主要原因之一,對認知障礙的研究主要集中于對海馬的研究,尤其是CA1區(qū)的研究。研究證實4種HCN亞型中,HCN1在海馬CA1區(qū)高度表達,將大鼠HCN1敲除后多種形式的學習記憶受損。研究表明,HCN1控制ECⅡ?qū)泳W(wǎng)狀細胞靜息和活化狀態(tài)的整合過程及特性影響學習與記憶[7],并且HCN1敲除大鼠海馬CA1區(qū)的范圍及穩(wěn)定性均增加,突觸整合、LTP和網(wǎng)絡活動均明顯增強,空間學習記憶能力也顯著提高,機制可能與EC輸入CA1區(qū)的信息增多有關[8]。以上研究結(jié)果提示學習記憶形成依賴于海馬,并且在海馬高度表達的HCN1與學習記憶存在必然的聯(lián)系。

        3.1.2 HCN與學習記憶 HCN在神經(jīng)系統(tǒng)中參與調(diào)節(jié)和控制長時程增強、樹突整合、學習記憶、運動學習等功能,而這些神經(jīng)生理功能又與學習記憶形成密切相關。LTP和LTD是學習和記憶形成的基本機制,是突觸可塑性的功能性指標之一,抑制其功能可導致學習記憶形成障礙。Tsay D等[9]證明HCN1敲除鼠空間學習記憶功能較正常鼠明顯增強,海馬LTP和樹突興奮性明顯提高。還有研究表明HCN1敲除的大鼠可使海馬CA1區(qū)的LTD較野生鼠明顯增強,應用ZD7288阻滯野生鼠的HCN后,也可得到相似的結(jié)果[10]。提示HCN1與空間學習記憶功能密切相關,可能的機制是HCN1抑制海馬LTP和LTD有關,從而影響空間學習和記憶的形成。HCN除與空間學習記憶相關,Nolan MF等[11]還發(fā)現(xiàn)HCN1基因敲除鼠學習記憶能力增強的同時對于復雜和重復動作的學習能力明顯下降。提示HCN與復雜運動學習呈正相關。此外,在學習和記憶形成過程中,對信息接受及處理需準確無誤,突觸傳遞及樹突整合功能確保了信息傳遞及處理的精確性。樹突整合是樹突可將多個不同時間、不同部位到達突觸的EPSPs進行整合,從而將整合后的電信號傳至胞體,產(chǎn)生動作電位,最終完成信息傳遞。在這一過程中,只有遠端和近端的EPSPs同時到達胞體,才能保證信號傳遞無誤。HCN可以加快EPSPs的產(chǎn)生和消滅,HCN在神經(jīng)元樹突上呈梯度分布(遠端多、近端少),遠端的EPSPs傳遞時程變短,這樣遠端與近端的電信號同時到達胞體[12],表明HCN可通過使樹突近端和遠端攜帶相同的信息,從而提高神經(jīng)元處理信息的能力,參與神經(jīng)元樹突整合過程。但Angelo等人[13]認為,樹突整合功能并非取決于HCN分布特點,而是由HCN的總量決定??傊琀CN1表達改變,可引起信息傳遞及處理能力受損,最終導致學習及記憶形成障礙。

        3.1.3 HCN與慢性腦缺血 慢性腦缺血是各種原因引發(fā)的長期慢性腦血流灌注不足導致的以持久或進展性認知功能障礙為主要特點的一組疾病。而認知障礙最主要的特點是學習及記憶能力下降,在神經(jīng)科學研究中通常將空間學習記憶能力下降程度作為評價認知障礙程度的指標。腦組織的不同部位對缺血的耐受性不一樣,具有組織和細胞特異性。海馬CA1區(qū)錐體細胞對缺血缺氧特別敏感,稱為選擇性缺血易損細胞。動物實驗及臨床觀察表明腦缺血引起海馬CA1區(qū)錐體細胞的丟失,可使空間記憶形成發(fā)生困難。由于HCN1在海馬高度表達并參與各種形式學習記憶的形成,人們猜想是否HCN1表達改變是否與慢性腦缺血導致認知障礙有關。喻欣等人[14]應用行為學研究,觀察到小鼠連續(xù)反復多次缺氧后,可導致學習記憶功能減退,同時采用原位雜交方法發(fā)現(xiàn)小鼠海馬HCN1 mRNA表達下降;研究發(fā)現(xiàn)CsCl可以抑制海馬谷氨酸的釋放,反復多次給予小鼠CsCl后,亦出現(xiàn)學習記憶下降。提示學習記憶功能可能與HCN通道調(diào)節(jié)海馬氨基酸遞質(zhì)釋放有關。Li等人[15]研究發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血大鼠的空間學習和記憶功能明顯下降,長時程增強減弱,同時采用原位雜交和RT-PCR技術均檢測到海馬CA1區(qū)和皮層HCN1 mRNA明顯減少。一系列的證據(jù)表明HCN與慢性腦缺血導致的認知障礙密切相關,但其具體機制尚有待于進一步研究。

        3.2 HCN與癲癇 癲癇是由腦部神經(jīng)元自發(fā)高度同步化異常放電導致的一種慢性神經(jīng)疾病,嚴重影響患者的生活質(zhì)量、威脅人類健康。癲癇發(fā)病機制極其復雜,迄今尚未完全明確,目前認為離子通道變異是引起神經(jīng)元自發(fā)放電與癲癇發(fā)生的主要原因之一。HCN是控制神經(jīng)元自發(fā)放電的重要通道,人們推測HCN表達異??赡軐е掳d癇發(fā)作。許多抗癲癇藥物,如拉莫三嗪、加巴噴丁、乙酰唑胺和乙琥胺等可直接或間接作用于HCN通道,從而達到抗癲癇的效果,提示二者之間存在某種必然聯(lián)系。

        近期Jung S等人研究發(fā)現(xiàn)[16],癲癇持續(xù)狀態(tài)后,海馬錐體神經(jīng)元中HCN mRNA、蛋白表達均迅速下降。這一結(jié)果在臨床中也得到印證,臨床癥狀嚴重的顳葉癲癇或額葉癲癇患者的新皮層Ih電流明顯減少[17]。既然癲癇后會導致HCN表達發(fā)生改變,那么HCN缺失是否會導致癲癇?對基因鼠的研究證實了這一假設。研究發(fā)現(xiàn),HCN2基因敲除鼠可自發(fā)出現(xiàn)失神發(fā)作,其丘腦皮層和丘腦接替神經(jīng)元Ih幾乎完全缺失,殘留的Ih激活緩慢并處于超級化水平,因此更容易發(fā)生自發(fā)放電,導致典型棘波放電。應用紅藻氨酸和毛果蕓香堿誘發(fā)大鼠發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài),HCN1敲除鼠癲癇發(fā)作的潛伏期較正常大鼠明顯縮短,并且相對較低的劑量既可誘發(fā)基因鼠癲癇發(fā)作[18~20]。Wierschke 等[21]運用單細胞膜片鉗技術,記錄取自96例顳葉癲癇和32例額葉癲癇患者手術切除腦組織的第Ⅱ或Ⅲ層神經(jīng)元細胞的Ih電流,發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇及發(fā)作頻率高的患者,平均電流密度小,提示額顳葉癲癇患者皮質(zhì)神經(jīng)元HCN1缺損,神經(jīng)元興奮性增加,可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。綜上,HCN通道缺乏,癲癇易感性增高,究竟是HCN表達改變異常導致癲癇,還是癲癇致使HCN發(fā)生代償性改變,還有待進一步闡明。

        3.3 HCN與神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)病理性疼痛是以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏為特征的一類神經(jīng)疾病,其致病因素可能包括創(chuàng)傷、病毒感染、代謝性疾病、血管疾病和自身免疫病等。目前沒有有效的治療方法。目前認為損傷神經(jīng)元異常自發(fā)放電是該疾病的電生理特點,大量研究證明HCN介導的神經(jīng)元異位放電是導致神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的重要原因之一[22]。Takasu K[23]等人將小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎制作神經(jīng)病理性疼痛模型,隨后給予腹腔和鞘內(nèi)注射ZD7288,模型鼠對熱和機械刺激的敏感性顯著降低。給予其它神經(jīng)病理性疼痛的模型疼痛部位局部注射ZD7288可達到顯著的鎮(zhèn)痛效果。此外,Yeon KY等人應用丁子香酚阻滯三叉神經(jīng)的Ih電流,可有效消除眶下神經(jīng)損傷和三叉神經(jīng)痛引發(fā)的觸摸痛[24]。人們發(fā)現(xiàn)HCN2通道在脊髓背側(cè)角第Ⅰ-Ⅱ?qū)幼蛋逯斜磉_,Papp I等人給大鼠一側(cè)后爪注入CFA,誘發(fā)大鼠一側(cè)后爪發(fā)生炎癥反應誘發(fā)疼痛,隨后通過免疫標記法檢測到脊髓背側(cè)角第Ⅰ-Ⅱ?qū)幼蛋錒CN2明顯增多[25]。提示HCN2亦參與慢性炎癥性神經(jīng)疼痛。進一步研究將HCN2敲除鼠的神經(jīng)人為損傷后,則不發(fā)生神經(jīng)痛[26]。由此推斷可能是因為HCN2驅(qū)動動作電位發(fā)放而引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。這一系列研究表明,HCN/Ih電流參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。

        4 小結(jié)與展望

        盡管HCN通道在上個世紀后期才被發(fā)現(xiàn),但是由于它在心臟及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著重要的生理功能,在發(fā)現(xiàn)該通道的幾十年里,人們便明確HCN的結(jié)構(gòu)、特性、調(diào)節(jié)機制、表達及功能等,并成功將其克隆。HCN在腦中分布廣泛并參與多種神經(jīng)生理功能,其表達、分布和功能異常與慢性腦缺血、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、等神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在一定關系。所以對HCN深入而細致的研究,為HCN如何參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程提供理論依據(jù),并能進一步發(fā)現(xiàn)與該通道有關神經(jīng)系統(tǒng)疾病,并為這些疾病的預防及治療提供新的藥物靶點。

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