劉雪麗，周雪峰，王曉璐，孫 勇

(1.山東省青島市中心醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266042;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，山東 青島 266021)

藥物透皮給藥系統(tǒng)(trandermal therapeutic systems，TTS)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定的速度(或接近恒定速度)通過皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的一種制劑劑型。藥物透皮給藥系統(tǒng)是無創(chuàng)傷性給藥的新途徑，與其他劑型相比，具有如下優(yōu)點(diǎn):可以避免肝臟首過效應(yīng)以及胃腸滅活，維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)，能提高生物利用度，降低藥物不良反應(yīng)，盡可能長的保持藥物的持續(xù)釋放，患者可以自主用藥等[1]。自1981年世界上第一個(gè)藥物透皮給藥系統(tǒng)產(chǎn)品——東莨菪堿由美國Alza Corporation(Palo Aito，CA，USA)推入美國市場以來，藥物透皮給藥系統(tǒng)便受到廣大醫(yī)生和患者的青睞，國際上競相研制生產(chǎn)藥物透皮給藥系統(tǒng)產(chǎn)品。目前，透皮給藥系統(tǒng)的銷售額正以25%的年增長率發(fā)展，年增長率超過了口服和吸入劑市場。但藥物透皮給藥系統(tǒng)也有其局限性:劑量的局限性，一般不超過5 mg為宜;賦形劑和用于增加透皮吸收的促滲劑具有皮膚刺激作用;皮膚的屏障作用，由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用使許多藥物的皮膚滲透量不能滿足治療需要，因而對促進(jìn)透皮吸收的研究也越來越多。促進(jìn)透皮吸收的方法也越來越多，其中包括使用各種透皮促滲劑，使用各種物理學(xué)方法促進(jìn)吸收，對藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，使用酶抑制劑，利用穴位透皮給藥，以及制成促進(jìn)藥物透皮吸收的新劑型，在此將國內(nèi)外促進(jìn)藥物透皮吸收的新劑型研究進(jìn)展加以闡述。

1 β－環(huán)糊精包含物

環(huán)糊精 (cyclodextrin，CD)是一種新型藥用包含材料，具特殊的中空圓筒形結(jié)構(gòu)，開口處及空隙外部呈親水性，空穴內(nèi)部呈疏水性，能將疏水性藥物包在其空穴內(nèi)，從而使藥物的溶解度增大，藥物分子嵌入其中，使其免受外界條件如溶劑、溫度、氧化等的影響，從而提高藥物的穩(wěn)定性，使藥物的透過性、溶解度、溶出速率、生物利用度等均得到改善[2－4]。對于水溶性藥物，角質(zhì)層是透皮吸收的一大障礙，利用具有表面活性的烷基化環(huán)糊精，可使透皮吸收增加。瞿洪慧[5]制備的苯酚β－環(huán)糊精包含物滴耳液即是該類型制劑，苯酚β－環(huán)糊精包含后，與苯酚相比大大提高了其穩(wěn)定性。

2 脂質(zhì)體制劑

20世紀(jì)60年代初，英國學(xué)者Banghan等[6]首次發(fā)現(xiàn)磷脂在水中能形成由磷脂雙分子層包裹水相溶液的封閉囊泡，即脂質(zhì)體(liposome)。由于脂質(zhì)體具有生物膜功能并可以削弱或消除表皮屏障作用，因此成為藥物的新劑型而被廣泛應(yīng)用。脂質(zhì)體類似細(xì)胞結(jié)構(gòu)，與其他劑型相比，以脂質(zhì)體為載體的藥物易進(jìn)入角質(zhì)層，在表皮和真皮內(nèi)形成藥物儲庫，藥物可持續(xù)地對病變細(xì)胞起到治療作用，極大地提高治療指數(shù)，減少全身副作用;它本身可生物降解，無毒性，不產(chǎn)生皮膚刺激性;其水化磷脂還能夠促進(jìn)干燥皮膚的水化，使皮膚細(xì)膩光澤，對皮膚有保護(hù)、美容作用。因此，脂質(zhì)體是皮膚局部給藥的理想載體。脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體具有顯著的促滲效果，尤其是對于多肽和蛋白質(zhì)類大分子藥物。相同濃度的匹羅昔康脂質(zhì)體凝膠的抗炎效果是普通凝膠制劑的2倍[7]。氯法齊因脂質(zhì)體制劑與含有等量藥物的非脂質(zhì)體凝膠、軟膏相比，麻醉作用更加局限，作用時(shí)間延長[8]。作為局部用藥的載體，脂質(zhì)體無疑有其獨(dú)特之處，但目前也存在一些問題:如尚無一種通用的脂質(zhì)體制備方法;對某些藥物包封率不高;成品穩(wěn)定性不好，經(jīng)常出現(xiàn)滲漏情況，需加入合適的抗氧劑、絡(luò)合劑或?qū)ζ浣M成比例進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。談弋等[9]制備的甲基蓮心堿納米脂質(zhì)體即為此種類型的制劑。

3 傳遞體

傳遞體(transfersomes)又稱柔性納米脂質(zhì)體，是一種自聚集泡囊，由普通脂質(zhì)體經(jīng)處方改進(jìn)而來，即在脂質(zhì)體磷脂成分中加入了表面活性劑，與普通脂質(zhì)體相比具有適宜的柔韌性、親水性和滲透性，在透皮水化力的作用下可攜帶藥物變形穿過皮膚屏障[10]。Cevc等[11]認(rèn)為，傳遞體能高效穿透皮膚，并探討了其透皮機(jī)制。傳遞體有很強(qiáng)的自動調(diào)節(jié)能力，具有良好的變形性，當(dāng)受到足夠大的應(yīng)力時(shí)會發(fā)生高效滲透，可以穿透或通過完整皮膚，甚至自如地穿過小至其本身1/10～1/4的孔徑。傳遞體包封大分子藥物后，由于傳遞體本身變形，迫使藥物分子變形，順利通過比傳遞體分子小得多的皮膚上的微孔，從而促進(jìn)藥物透皮吸收。胰島素制成傳遞體后，應(yīng)用于皮膚上在30 min內(nèi)有相當(dāng)于皮下注射50%的量穿透皮膚進(jìn)入體內(nèi)[12]。雙氯芬酸制成傳遞體洗劑應(yīng)用于皮膚上，其皮下組織中藥物濃度比相應(yīng)的凝膠劑高10倍[13]。有關(guān)傳遞體的研究，國內(nèi)外也都正處于探索階段。傳遞體的研究與開發(fā)為經(jīng)皮給藥提供了一個(gè)新的載體系統(tǒng)，具有經(jīng)典的皮膚滲透促進(jìn)劑和普通脂質(zhì)體經(jīng)皮給藥更多的優(yōu)越性。但傳遞體易泄漏藥物，長期放置粒徑增大，而粒徑增大不利于傳遞體透皮傳遞，這些都是它需要克服的缺點(diǎn)。李志等[14]制備的丹皮酚傳遞體即為此種制劑類型。

4 醇質(zhì)體

醇質(zhì)體是由磷脂、低分子量醇及藥物組成。在普通脂質(zhì)體的處方中添加高濃度低分子量醇制備醇質(zhì)體，工藝簡單，包封率高，適用于多種藥物，處方中主要應(yīng)用乙醇、丙二醇。高濃度的醇可以增加藥物在角質(zhì)層的溶解度，還能使角質(zhì)層脫脂和脫水，保持長時(shí)間的促滲效果，使藥物能夠透過并進(jìn)入皮膚，增加藥物傳輸至深層皮膚的量，與普通脂質(zhì)體相比，顯著提高藥物透皮速率及其在皮膚中的滯留藥量。醇質(zhì)體應(yīng)用于皮膚后，乙醇的透過和揮發(fā)改變了制劑中醇水的比例，在透皮傳遞的同時(shí)，醇質(zhì)體在皮膚表面融合，最終形成脂膜，具有儲庫作用。目前用于醇質(zhì)體研究的藥物有抗真菌藥、非甾體抗炎藥、激素類、抗病毒藥以及大分子藥物等，如米諾地爾、雙氯芬酸鈉、睪酮、黃體酮、阿昔洛韋、超氧化物歧化酶、胰島素，體內(nèi)外試驗(yàn)顯示，與普通脂質(zhì)體相比明顯提高了透過性能。羅丹明紅含醇脂質(zhì)體、羅丹明紅30%乙醇溶液透皮藥量遠(yuǎn)高于普通脂質(zhì)體，且含醇脂質(zhì)體的透皮藥量又高于其30%乙醇溶液[15]。劉利萍等[16]制作的克霉唑醇質(zhì)體的經(jīng)皮滲透速率和皮內(nèi)滯留量，與脂質(zhì)體相比分別提高了2.59和1.09倍;醇質(zhì)體的時(shí)滯僅是脂質(zhì)體的11%;克霉唑醇質(zhì)體對大腸桿菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度(MIC)分別是脂質(zhì)體的50%，50%，12.5%，50%，證明克霉唑醇質(zhì)體的經(jīng)皮滲透性和抗菌活性都優(yōu)于其脂質(zhì)體。醇質(zhì)體對各種藥物的高效包封和良好的透皮性能，證明它是一種優(yōu)秀的透皮載體，但由于其成本、技術(shù)、材料等問題，在一定程度上制約了其規(guī)模化生產(chǎn)與應(yīng)用。因此研究和尋找價(jià)廉質(zhì)優(yōu)的脂質(zhì)材料以及開發(fā)新的制備技術(shù)，也是其研究的重點(diǎn)。

5 微囊和毫微囊

微囊(microcapsule)是一種利用天然或合成的高分子物質(zhì)，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成的粒徑為5～250 μm的粒子。目前國內(nèi)外已有30余種藥物，如解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、避孕藥等制成了微囊。20世紀(jì)70年代以來，在微囊基礎(chǔ)上發(fā)展了毫微囊(nanoparticle)，結(jié)構(gòu)與微囊相似，但粒徑小得多，一般粒徑范圍為10～100 nm。毫微囊優(yōu)點(diǎn)在于:所用包裹材料便于進(jìn)一步表面修飾，以達(dá)到主動靶向的目的;一般成品穩(wěn)定性較好，生物利用度高，便于加工、滅菌;可制成緩釋劑，延長療效;對所包藥物有保護(hù)作用，可防止氧、體內(nèi)酶和介質(zhì)對藥物的破壞;選用適當(dāng)材料又可達(dá)到生物相容，能在體內(nèi)生物降解，從而減少不良反應(yīng)[17－18]。載藥的毫微囊可以改變膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，增加藥物對生物膜的透過量，有利于藥物透皮吸收與細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮。角質(zhì)層可吸收外部水分而發(fā)生水合，水合壓力梯度是毫微囊透過皮膚的主要驅(qū)動力。在相同的水合壓力下，毫微囊的透過能力是脂質(zhì)體的1 000倍。體外考察慶大霉素微囊霜?jiǎng)┡c慶大霉素霜?jiǎng)┑耐钙の兆饔?，慶大霉素微囊霜?jiǎng)┏藢彝玫钠つw刺激性小的優(yōu)點(diǎn)外，還具有緩釋、長效的功能[19]。微囊和毫微囊在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用目前并不廣泛，這與其技術(shù)復(fù)雜及經(jīng)皮給藥藥物的性質(zhì)有關(guān)，但它也是一類極富有發(fā)展前景的新型藥物載體。

6 制成微乳

微乳(microemulsion)現(xiàn)稱納米乳，是將油、水、乳化劑和助乳化劑按一定比例在一定溫度下通過適當(dāng)方法混合而成，是一種粒徑在10～100 nm范圍內(nèi)的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，外觀呈透明液體狀。粒徑在100～1 000 nm的屬于亞微乳，不如微乳穩(wěn)定，但也有與微乳近似的藥劑學(xué)性質(zhì)。微乳作為透皮給藥系統(tǒng)，主要用于提高水難溶性藥物的溶解度和生物利用度，還可延長水溶性藥物的釋放，具有較好的靶向性，減少藥物不良反應(yīng)。微乳可以使活性物質(zhì)的透皮擴(kuò)散速率顯著增加，明顯加快生物體對藥物的吸收。提高藥物載體的熱力學(xué)活性可促進(jìn)藥物透過角質(zhì)層，熱力學(xué)活性與載體中藥物的飽和度直接相關(guān)，微乳呈過飽和狀態(tài)，使其熱力學(xué)活性增加，從而增大藥物的擴(kuò)散壓和滲透速率。Changez等[20]研究了鹽酸丁卡因微乳，其經(jīng)皮吸收的止痛效果是鹽酸丁卡因水溶液的8倍，且作用強(qiáng)度與微乳中的含水量正相關(guān)。Barroli等[21]采用微乳作為8－甲氧呋豆素透皮給藥載體，發(fā)現(xiàn)微乳制劑透皮吸收速率明顯提高，提示微乳可作為8－甲氧呋豆素的一種藥物載體運(yùn)用于局部。王勤等[22]制備的蛇床子素微乳有很強(qiáng)的透皮能力，也屬于這種劑型的制劑。微乳作為一種新型藥物載體，在提高藥物的吸收速度和程度、增加藥物的靶向特性、降低藥物不良反應(yīng)和改善體內(nèi)藥動學(xué)特性等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，因此具有很大的開發(fā)潛力。

綜上所述，促進(jìn)藥物透皮吸收的方法很多，發(fā)展也很快。研究這些方法的目的，是為了促進(jìn)藥物的透皮吸收，提高藥物的全身和局部作用，減少不良反應(yīng)，以達(dá)到最佳治療效果。隨著我國科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物透皮吸收制劑在我國將有不可估量的發(fā)展前景。

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