朱寶生 邊旭明

（1.云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心、云南省出生缺陷與遺傳病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650032；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100730）

唐氏綜合征是最常見(jiàn)的染色體病，在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)生率1／600～1／800［1-5］。患兒將終生罹患智能發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形、生育障礙等嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)［6］。Merkatz等［7］首先發(fā)現(xiàn)孕中期孕婦血清甲胎蛋白（AFP）的降低與唐氏綜合征妊娠有關(guān)，此后又相繼發(fā)現(xiàn)游離雌三醇（uE3）降低、人絨毛膜促性腺激素β 亞基（βhCG）升高、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）降低、抑制素A（inhibin-A）升高均與唐氏綜合征妊娠相關(guān)［8-13］，從此開(kāi)始了利用血清標(biāo)記物篩查唐氏綜合征的研究?，F(xiàn)已證明［14-19］，利用孕婦血清標(biāo)記物濃度變化的規(guī)律，可以產(chǎn)前篩查出60%～82%的唐氏綜合征，以及大部分的18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管畸形胎兒。在血清標(biāo)記物測(cè)定的基礎(chǔ)上再加入超聲測(cè)量頸部透明帶厚度（nuchal translusency，NT），可以篩查出約90%～97%的唐氏綜合征［20］。我國(guó)于2000年前后在部分大城市嘗試引進(jìn)了中孕期母血清學(xué) 產(chǎn) 前篩查技術(shù)［4，5，21，22］，從 孕15～20 周孕婦中篩查出高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行產(chǎn)前診斷，受到孕婦歡迎。隨著衛(wèi)生部《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》的實(shí)施，產(chǎn)前篩查技術(shù)逐步推廣到全國(guó)［23］。

為了進(jìn)一步規(guī)范中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查與細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷技術(shù)服務(wù)，由中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)提出，衛(wèi)生部全國(guó)產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組成員起草，衛(wèi)生部批準(zhǔn)的《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：胎兒常見(jiàn)染色體異常與開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》于2010年12月31號(hào)起實(shí)施［24］。其中第一部分為中孕期母血清學(xué)產(chǎn)前篩查，本文將介紹該技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的幾個(gè)重要環(huán)節(jié)和指標(biāo)。

1 產(chǎn)前篩查的工作程序和知情同意書(shū)

1.1 產(chǎn)前篩查的工作應(yīng)由經(jīng)過(guò)專門(mén)培訓(xùn)的并已經(jīng)取得產(chǎn)前篩查資質(zhì)的醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員承擔(dān)。中孕期產(chǎn)前篩查應(yīng)在妊娠15～20+6周進(jìn)行，篩查對(duì)象應(yīng)是小于35歲且自愿選擇產(chǎn)前篩查的孕婦。工作程序包括收集病史、確定孕周、簽署知情同意書(shū)、采集外周血、測(cè)定血清學(xué)指標(biāo)并計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)值、發(fā)出篩查報(bào)告。對(duì)篩查結(jié)果是高風(fēng)險(xiǎn)孕婦應(yīng)建議其到遺傳咨詢或者產(chǎn)前咨詢門(mén)診咨詢進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷，對(duì)同意介入性產(chǎn)前診斷者進(jìn)行產(chǎn)前診斷；對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行產(chǎn)前篩查或者進(jìn)行產(chǎn)前診斷的孕婦應(yīng)隨訪妊娠結(jié)局。

1.2 在產(chǎn)前篩查的知情同意書(shū)中，既要肯定篩查的意義，告知孕婦及家屬經(jīng)過(guò)篩查干預(yù)后出生的嬰兒中唐氏綜合征的發(fā)生率至少降低到1／1600～1／5000［4］，也要說(shuō)明篩查的局限性，產(chǎn)前篩查只是一種篩查手段，可能有30%～40%的漏檢率。對(duì)于拒絕產(chǎn)前篩查的孕婦，一定要有書(shū)面建議和門(mén)診病歷記錄，避免發(fā)生“未告知”糾紛。

2 產(chǎn)前篩查資料的收集與標(biāo)本采集

2.1 孕婦資料的填寫(xiě) 孕婦姓名、出生年月、孕齡、體重、民族／種族、末次月經(jīng)日期、月經(jīng)周期、孕婦是否吸煙、本次妊娠是否為雙胎或多胎、孕婦是否有胰島素依賴型糖尿病、既往是否有染色體異?；蛘呱窠?jīng)管畸形等異常妊娠史、家族史、本次妊娠是否是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療后獲得。其中對(duì)篩查結(jié)果影響最大的幾個(gè)因素為：①母親年齡：流行病學(xué)調(diào)查顯示唐氏綜合征胎兒發(fā)生率隨著母親年齡的增大而增加［2，3］。②孕齡：由于孕婦血清中甲胎蛋白（AFP）、游離雌三醇（uE3）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平隨孕齡增加而變化，同時(shí)懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦血清中AFP、uE3、HCG 水平也會(huì)發(fā)生變化，因此，如果孕齡錯(cuò)誤，則會(huì)導(dǎo)致篩查的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算錯(cuò)誤［25］。用B超準(zhǔn)確測(cè)量孕8～13周胎兒頂臀長(zhǎng)或者孕14～20周胎兒雙頂徑來(lái)推算孕齡相對(duì)可靠。③母親體重：母體血清標(biāo)記物AFP、uE3、HCG 是由胎兒和胎盤(pán)產(chǎn)生，并經(jīng)胎盤(pán)而部分進(jìn)入母血。當(dāng)母親體重過(guò)重，相應(yīng)的血容量增大時(shí)，進(jìn)入母血的血清標(biāo)記物將被稀釋，需要依據(jù)孕婦體重對(duì)中位數(shù)倍數(shù)進(jìn)行校正［26，27］。④胰島素依賴型糖尿病（IDDM）：如果孕婦本次妊娠合并糖尿病，其AFP水平和uE3水平可能低于正常值，需要對(duì)此類孕婦的血清AFP和uE3值進(jìn)行校正［28］。⑤多胎妊娠：雙胎或者多胎妊娠時(shí)，孕婦血中各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于單胎，應(yīng)用于初篩的臨界值一般按胎兒數(shù)加倍計(jì)算［29，30］。⑥孕婦吸煙：有吸煙史的孕婦，中孕期血清hCG 水平比不吸煙孕婦低18%；freeβ-hCG 低6%；AFP 高3%；uE3低4%［31］。⑦試管嬰兒：如本次妊娠為IVF-ET 所得，孕婦需提供胚胎植入日期，若為供卵需提供供卵者年齡，才可準(zhǔn)確計(jì)算孕齡。

2.2 標(biāo)本的采集 采血護(hù)士首先要核對(duì)篩查申請(qǐng)單姓名和孕婦，做到“人單對(duì)應(yīng)”，檢查是否已經(jīng)填寫(xiě)知情同意書(shū)。采集空腹血制備的血清質(zhì)量較好。采血后采血管要標(biāo)明孕婦姓名、標(biāo)本號(hào)、采血日期。采集靜脈血2～3ml，不抗凝，采血管靜置室溫（18～25 ℃）30分鐘左右，待血液自然凝固后，2000rpm離心5～10分鐘分離血清，若溫水浴促凝，水溫不得超過(guò)37 ℃、半小時(shí)。用吸管或傾倒血清入保存管內(nèi)，血清管外貼上標(biāo)本標(biāo)簽，置冰箱內(nèi)保存。樣本檢測(cè)前標(biāo)本的存放要求：2～8 ℃保存時(shí)間不得超過(guò)7天，-20 ℃以下可保存2月，應(yīng)避免反復(fù)凍融。樣本檢測(cè)后，-70 ℃以下保存不少于2年。儲(chǔ)存的標(biāo)本有完整的檔案，記錄標(biāo)本儲(chǔ)存的位置，包括冰箱編號(hào)、保存架編號(hào)、盒子編號(hào)與盒中的位子保存。

3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

3.1 產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)室設(shè)置的要求 實(shí)驗(yàn)室設(shè)置符合WS／T 250的設(shè)置要求，產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)屬于定量檢測(cè)，承擔(dān)實(shí)驗(yàn)的技術(shù)人員需要至少3個(gè)月的專科進(jìn)修或者上崗培訓(xùn)合格；實(shí)驗(yàn)用設(shè)備、試劑、風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算軟件需要得到國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局（SF-DA）的批準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)室內(nèi)或醫(yī)院其他部門(mén)具有篩查孕婦的隨訪措施，并有每年的抽樣隨訪。

3.2 中孕期可采用的產(chǎn)前篩查方案 ①二聯(lián)篩查：測(cè)定的血清標(biāo)記物是AFP和Freeβ-HCG；②三聯(lián)篩查：測(cè)定AFP+Freeβ-HCG+uE3或者AFP+β-HCG+uE3；③四聯(lián)篩查：測(cè)定AFP+Freeβ-HCG+uE3+抑制素A（Inh-A）或者AFP+β-HCG+uE3+Inh-A。

篩查標(biāo)志物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，大都存在著檢出率低，假陽(yáng)性率高，有各自敏感的檢測(cè)時(shí)間等缺陷。國(guó)內(nèi)外均推薦采用2項(xiàng)以上血清指標(biāo)聯(lián)合篩查［4，5，11-19］，以求獲得更高的檢出率和更低的假陰性率。

產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)室應(yīng)將檢測(cè)到的血清標(biāo)記物濃度轉(zhuǎn)化為相應(yīng)孕周的中位數(shù)倍數(shù)（multiple of medium，MoM），計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)結(jié)合孕婦的年齡、孕周、體重等資料，使用專門(mén)的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算軟件分別計(jì)算胎兒罹患唐氏綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（open neural tube defects，ONTD）的 風(fēng) 險(xiǎn)。以風(fēng)險(xiǎn)率表示唐氏綜合征和18-三體綜合征的篩查結(jié)果，以定性結(jié)果表示開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的篩查結(jié)果。

建議使用的風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀捣謩e為：唐氏綜合征1／270；18-三體綜合征1／350；開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷：AFP≥2.5 MoM。服務(wù)機(jī)構(gòu)具體使用多大的風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀?，可根?jù)本機(jī)構(gòu)產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)室的實(shí)際情況調(diào)整，以期達(dá)到所用篩查方案的檢出率和假陽(yáng)性率的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制措施 進(jìn)行血清標(biāo)記物測(cè)定的每次實(shí)驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，即根據(jù)相應(yīng)試劑盒的要求做標(biāo)準(zhǔn)曲線或校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)曲線，進(jìn)行質(zhì)控品測(cè)定，以評(píng)估該批次實(shí)驗(yàn)測(cè)試的可靠性。

實(shí)驗(yàn)室每年應(yīng)參加1～2次衛(wèi)生部指定機(jī)構(gòu)的室間質(zhì)評(píng)計(jì)劃，并取得合格證書(shū)。連續(xù)3年不參加或者未取得室間質(zhì)評(píng)合格證書(shū)的產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)室將被視為質(zhì)量控制不合格。

3.4 實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的精密度要求 臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的精密度直接關(guān)系到檢驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量水平［32］。血清標(biāo)記物檢測(cè)的精密度對(duì)產(chǎn)前篩查風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的影響較大。以AFP為例，在LifeCycle 3.0 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件中，1名孕18周孕婦當(dāng)血清AFP 濃度的測(cè)定值誤差為-5%時(shí)，則所計(jì)算出來(lái)的唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值將升高8.7%，這樣會(huì)使篩查產(chǎn)生過(guò)多的假陽(yáng)性率；反之，當(dāng)血清AFP濃度的測(cè)定值誤差為+5%時(shí)，則所計(jì)算出來(lái)的唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值將降低5.7%，這樣就會(huì)增加漏篩（假陰性）的風(fēng)險(xiǎn)。因此，參考國(guó)外的相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南［33，34］，本標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定了所用實(shí)驗(yàn)室技術(shù)對(duì)血清標(biāo)記物的檢測(cè)精密度標(biāo)準(zhǔn)為：變異系數(shù)批內(nèi)CV%＜3%，批間CV%＜5%。這一要求明顯高于對(duì)普通臨床實(shí)驗(yàn)室的精密度要求，能夠得到檢出率較高的篩查質(zhì)量，使得產(chǎn)前篩查技術(shù)服務(wù)有最好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)費(fèi)效比。

3.5 對(duì)不同篩查方案應(yīng)達(dá)到的檢出率要求 參照國(guó)內(nèi)外已經(jīng)完成的研究報(bào)道［4，5，15-19］而提出目前技術(shù)在不同篩查方案中應(yīng)達(dá)到的檢出率：

①二聯(lián)法：對(duì)唐氏綜合征的檢出率≥60%，假陽(yáng)性率＜8%；對(duì)18-三體綜合征的檢出率≥80%，假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（ONTD）的檢出率≥85%，假陽(yáng)性率＜5%；

②三聯(lián)法：對(duì)唐氏綜合征的檢出率≥70%，假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)18-三體綜合征的檢出率≥85%，假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（ONTD）的檢出率≥85%，假陽(yáng)性率＜5%；

③四聯(lián)法：對(duì)唐氏綜合征的檢出率≥80%，假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)18-三體綜合征的檢出率≥85%，假陽(yáng)性率＜1%；對(duì)開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（ONTD）的檢出率≥85%，假陽(yáng)性率＜5%。

3.6 對(duì)產(chǎn)前篩查陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的要求 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是指在篩查高風(fēng)險(xiǎn)病例中的真陽(yáng)性率，以百分?jǐn)?shù)表示。一般通過(guò)隨訪篩查高風(fēng)險(xiǎn)病例的產(chǎn)前診斷結(jié)果和妊娠結(jié)局就可以計(jì)算出陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。本標(biāo)準(zhǔn)中要求唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值應(yīng)≥0.5%。

3.7 篩查結(jié)果的報(bào)告和高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的處理 篩查結(jié)果應(yīng)該以報(bào)告單的形式書(shū)面告知，報(bào)告單上應(yīng)有相應(yīng)注釋和提示。篩查報(bào)告必須由實(shí)驗(yàn)人員和審核人員共同簽字。篩查報(bào)告必須在采血或收到標(biāo)本后7個(gè)工作日內(nèi)發(fā)出，以免影響診斷。高風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告應(yīng)由專人電話通知，提醒孕婦就診。對(duì)于篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦應(yīng)建議行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。如果孕婦具有規(guī)定的產(chǎn)前診斷指征（如高齡），應(yīng)在報(bào)告單上建議產(chǎn)前診斷。

高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的產(chǎn)前診斷率宜≥80%，要求提供產(chǎn)前篩查的機(jī)構(gòu)具有完全承擔(dān)后續(xù)產(chǎn)前診斷服務(wù)的能力。若本單位不能提供產(chǎn)前診斷服務(wù)，則必須與有產(chǎn)前診斷服務(wù)能力的機(jī)構(gòu)簽訂轉(zhuǎn)診協(xié)議，保證產(chǎn)前診斷高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦能夠及時(shí)得到產(chǎn)前診斷。

對(duì)篩查出的高風(fēng)險(xiǎn)病例，在未進(jìn)行產(chǎn)前診斷之前，不應(yīng)對(duì)孕婦做出終止妊娠的建議。

4 追蹤隨訪

本標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)對(duì)所有篩查對(duì)象進(jìn)行隨訪，隨訪率應(yīng)≥90%。隨訪的形式可采用分娩后產(chǎn)科醫(yī)生檢視新生兒體征、兒童保健醫(yī)師產(chǎn)后28天家訪、醫(yī)務(wù)人員電話訪問(wèn)產(chǎn)后1月到6月嬰兒的發(fā)育表現(xiàn)。隨訪內(nèi)容包括妊娠結(jié)局、胎兒或新生兒是否發(fā)育正常。對(duì)篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)隨訪產(chǎn)前診斷結(jié)果、妊娠結(jié)局。對(duì)流產(chǎn)或終止妊娠者，應(yīng)盡量爭(zhēng)取獲得組織標(biāo)本行遺傳學(xué)診斷，并了解引產(chǎn)胎兒發(fā)育情況。產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)應(yīng)如實(shí)登記隨訪結(jié)果，總結(jié)統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估篩查效果，定期上報(bào)省級(jí)產(chǎn)前診斷中心。

5 產(chǎn)前篩查的質(zhì)量審計(jì)和持續(xù)改進(jìn)

本標(biāo)準(zhǔn)要求產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)應(yīng)定期對(duì)所完成的產(chǎn)前篩查進(jìn)行自查或者外部評(píng)估。自查可根據(jù)對(duì)妊娠結(jié)局的隨訪結(jié)果分別計(jì)算出產(chǎn)前篩查對(duì)唐氏綜合征的檢出率、假陽(yáng)性率和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值［35］。通過(guò)自查可發(fā)現(xiàn)本機(jī)構(gòu)中影響產(chǎn)前篩查質(zhì)量的主要因素，以便加以解決和持續(xù)改進(jìn)篩查質(zhì)量。

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