劉曉燕，尹磊淼，王宇，徐玉東，魏穎，冉君，單純筱，楊永清

鈣結(jié)合蛋白S100A11生物學(xué)功能及其相關(guān)疾病研究進(jìn)展

劉曉燕，尹磊淼，王宇，徐玉東，魏穎，冉君，單純筱，楊永清

S100 家族是一個(gè)分子量在 9 ～ 14 kD 之間、以獨(dú)特的螺旋-環(huán)-螺旋（helix-loop-helix）EF 手型基序?yàn)樘卣鞯?、可以形成二聚體和多聚體的多基因調(diào)控酸性鈣結(jié)合蛋白家族，主要存在于脊椎動(dòng)物中[1]，在細(xì)胞內(nèi)外發(fā)揮其獨(dú)特的生物學(xué)功能。S100 家族到目前為止至少包含 21 個(gè)成員，其中 16 個(gè)S100 蛋白的編碼基因位于人 1 號(hào)染色體 q21 區(qū)域[2]。S100 家族是多功能信號(hào)蛋白家族，轉(zhuǎn)導(dǎo)鈣依賴性細(xì)胞調(diào)節(jié)信號(hào)，參與調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程，例如調(diào)控蛋白磷酸化和去磷酸化、調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶的活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的組成、參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和分化、維持胞內(nèi)外鈣離子平衡等[3-5]。心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病、腫瘤等多種疾病[6]與 S100 家族蛋白表達(dá)水平改變密切相關(guān)。

S100 鈣結(jié)合蛋白 A11（S100 calcium binding protein A11，S100A11）是 S100 家族重要成員之一，又被稱為 S100鈣結(jié)合蛋白 C（S100 calcium binding protein C，S100C）、鈣平衡素（calgizzarin）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移基因蛋白 70（metastatic lymph node gene 70 protein，MLN70）等，S100A11 于 1989年首次在雞砂囊平滑肌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[7]，該蛋白在不同的組織中表達(dá)水平各不相同，在胎盤(pán)和皮膚中高表達(dá)，肺臟、心臟和腎臟中中度表達(dá)，而在肝臟和骨骼肌中表達(dá)水平較低[8]。目前認(rèn)為 S100A11 參與多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)酶的活性[9]、調(diào)控炎癥反應(yīng)[10-11]、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)[12]和凋亡[13]等。本文將對(duì) S100A11 蛋白的生物學(xué)特性和功能及其與相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 生物學(xué)特性

1.1 S100A11 蛋白結(jié)構(gòu)

S100A11 單體包含 N 端和 C 端兩個(gè) EF 手型基序，N 端 EF 手序（N-terminal EF-hand）由螺旋 I、無(wú)活性 Ca2+結(jié)合位點(diǎn)和螺旋 II（HI-L1-HII）組成，C 端 EF 手序（C-terminal EF-hand）由螺旋 III、Ca2+結(jié)合位點(diǎn)和螺旋 IV（HIII-L3-HIV）組成，兩個(gè)單體的螺旋 I/I′ 和螺旋 IV/IV′ 以反向平行的方式相互作用形成 S100A11 二聚體，對(duì) Ca2+具有很高的親和力[14]。在 Ca2+游離狀態(tài)下，S100A11 蛋白形成一個(gè)緊密的球狀結(jié)構(gòu)，功能保守；但當(dāng) Ca2+與蛋白C 端結(jié)構(gòu)域結(jié)合時(shí)，可導(dǎo)致蛋白分子空間構(gòu)象發(fā)生改變，使 S100A11 蛋白功能域暴露[15]，從而能與其他靶蛋白相互作用[16]。

S100A11 也可以與 S100 蛋白家族成員 S100B 形成異型二聚體[17]。有研究提示當(dāng) S100B 蛋白 C 端延伸區(qū)上的第 87（Phe87）和 88 位（Phe88）氨基酸殘基發(fā)生突變或缺失時(shí)可以阻止 S100A11-S100B 二聚體的形成[18]。

1.2 S100A11 在細(xì)胞中的分布

S100A11 在細(xì)胞中的分布取決于環(huán)境條件和細(xì)胞類型，其可分布于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)甚至是細(xì)胞邊緣。S100A11與胞質(zhì)中的微管蛋白、中間波形絲和肌動(dòng)蛋白絲相互作用參與細(xì)胞骨架介導(dǎo)的細(xì)胞活動(dòng)[19-20]。在鱗癌等腫瘤細(xì)胞中，S100A11 亦分布于細(xì)胞質(zhì)中[21]。

與其他 S100 家族蛋白不同，S100A11 可分布于細(xì)胞核中。環(huán)境中 Ca2+和 TGF-β濃度升高時(shí)，S100A11 與核仁蛋白結(jié)合，易位到細(xì)胞核中參與調(diào)控正常人角蛋白細(xì)胞（NHK）生長(zhǎng)[22]。正常人成纖維細(xì)胞中，S100A11 位于細(xì)胞質(zhì)中，但成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)生變異時(shí)，可以在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn) S100A11[23]。

1.3 S100A11 的受體

S100A11 的受體包括晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）、CD36 等。S100A11 與 RAGE 結(jié)合，激活 P38 絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38 MAPK）信號(hào)通路，參與調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞肥大[24]。Cecil 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，模式受體 CD36 從功能上作為 S100A11 的受體，轉(zhuǎn)染到人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中具有抑制 S100A11 誘導(dǎo)軟骨肥大和促進(jìn)基質(zhì)代謝的能力，阻斷 RAGE 依賴性 P38 MAPK磷酸化過(guò)程，促進(jìn) S100A11 誘導(dǎo)蛋白多糖合成。這種多配體-受體網(wǎng)絡(luò)關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2 生物學(xué)功能

2.1 調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡

Olsen 等[26]首次在研究中發(fā)現(xiàn)高濃度條件下正常人角蛋白細(xì)胞中 S100A11 表達(dá)上調(diào)，隨后 Sakaguchi 等[22]的研究表明，細(xì)胞外 Ca2+和 TGF-β1 高濃度時(shí)，S100A11 可通過(guò)蛋白激酶 Ca（protein kinases Ca，PKCa）磷酸化進(jìn)入細(xì)胞核抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。胞外 Ca2+和 TGF-β1 濃度升高的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入胞質(zhì)內(nèi)，使 S100A11 在 PKCa 的作用下磷酸化，與核仁蛋白結(jié)合從胞質(zhì)易位到胞核中，通過(guò)激活 Sp1 誘導(dǎo)P21WAF1/CIP1和 P15INK48途徑抑制 DNA 合成。抑制S100A11 和 PKCa 活性能明顯抑制 TGF-β1 誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)。在正常人成纖維細(xì)胞[27]、人子宮頸癌傳代細(xì)胞（HeLa cells）[27]和人肝癌細(xì)胞[28]中同樣可發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。DNA 損傷可誘導(dǎo) S100A11 易位到細(xì)胞核中[29]，通過(guò)與 DNA 依賴性 ATP 激酶 Rad45B 作用重組修復(fù) DNA 損傷，參與P21WAF1/CIP1途徑調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。低密度永生化細(xì)胞和瘤細(xì)胞中的 S100A11 低表達(dá)，不會(huì)被磷酸化而游離于細(xì)胞質(zhì)中，因此無(wú)法通過(guò)相關(guān)途徑抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)[27]。

研究發(fā)現(xiàn)，S100A11 與 Annexin I 的 N 端肽段結(jié)合，使 Annexin I 與胞漿磷脂酶A2（cytosolic phosphlipase A2，cPLA2）結(jié)合并抑制其活性，從而抑制正常人角蛋白細(xì)胞（normal human keratinocytes，NHK）的生長(zhǎng)[12]。高濃度表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）和通道酶 7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）能抑制Annexin I 與 S100A11 結(jié)合[31]。在一些人鱗癌細(xì)胞株上也可以發(fā)現(xiàn) Annexin I 結(jié)構(gòu)殘缺并且失去與 S100A11 結(jié)合的能力[32]。S100A11 的這一作用可能為臨床上研究治療腫瘤和其他細(xì)胞生長(zhǎng)異常提供新的靶點(diǎn)。

S100A11 對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)具有雙向性，在不同的條件下能刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。有研究者發(fā)現(xiàn) S100A11 調(diào)節(jié)人角蛋白細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)在胞內(nèi)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，在胞外促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[33]。S100A11 可以由角蛋白細(xì)胞分泌到胞外與 RAGE 結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)誘導(dǎo) AKt 的磷酸化，促使環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）磷酸化并從表皮生長(zhǎng)因子啟動(dòng)子的 AP-1 位點(diǎn)分離出來(lái)，使 AP-1 與其位點(diǎn)結(jié)合，激活表皮生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。

此外，S100A11 與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。有研究報(bào)道S100A11 蛋白 N 端 19 個(gè)氨基酸殘基在調(diào)控細(xì)胞凋亡過(guò)程中起作用，其途徑可能與 P53 和 P21WAF1/CIP1有關(guān)[13]。

2.2 調(diào)節(jié)酶的活性

S100A11 本身不具有酶活性，但它通過(guò)與酶的底物結(jié)合調(diào)節(jié)酶活性，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。研究表明，細(xì)胞質(zhì)中S100A11 可能通過(guò)與肌動(dòng)蛋白之間鈣依賴性相互作用來(lái)抑制肌動(dòng)蛋白激活的肌球蛋白 Mg2+-ATP 酶活性，從而調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白絲的活動(dòng)[9]，推測(cè) S100A11 抑制肌動(dòng)蛋白激活的肌球蛋白 Mg2+-ATP 酶活性的機(jī)制可能與 S100A11 占據(jù)肌球蛋白在肌動(dòng)蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)有關(guān)。S100A11 作為谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（transglutaminase）的底物，能與其中的谷氨酸和賴氨酸殘基反應(yīng)，改變其空間構(gòu)象，參與催化生物學(xué)活動(dòng)[34]。

3 相關(guān)疾病研究

3.1 S100A11 在腫瘤中的作用

編碼 S100A11 的 1 號(hào)染色體 q21 區(qū)易發(fā)生重排，提示 S100 蛋白與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[35]。研究顯示，S100A11 對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)具有雙向性。S100A11 在胰腺癌[36]、大腸癌[37]和間變性大細(xì)胞淋巴瘤[38]中高表達(dá)，而在食管鱗狀細(xì)胞癌[39]和膀胱癌[40]中表達(dá)水平明顯下調(diào)。在對(duì)胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌早期 S100A11 表達(dá)上調(diào)，但隨著癌癥的發(fā)展，S100A11 的表達(dá)下調(diào)[41]，胰腺癌患者體內(nèi) S100A11 高表達(dá)提示預(yù)后不良[42]。在膀胱癌中隨著疾病的發(fā)展，S100A11 的表達(dá)也逐漸被抑制[40]。對(duì)不同類型肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，S100A11 在腺癌和鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào)，在小細(xì)胞癌中表達(dá)下調(diào)，阻斷其表達(dá)能明顯抑制腺癌細(xì)胞的增殖[43]。

S100A11 作為腫瘤抑制因子，在腫瘤細(xì)胞中從細(xì)胞核易位到細(xì)胞質(zhì)，限制 Sp1 與Smads 結(jié)合誘導(dǎo)表達(dá) P21，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí)它也可以與 P53 四聚功能區(qū)（TET domain）結(jié)合，參與腫瘤抑制過(guò)程[44]。但 S100A11 又是腫瘤促進(jìn)因子，它可以維持人鱗癌細(xì)胞株的增殖[45]。此外，有研究表明，S100A11 是一種新的乳腺癌診斷標(biāo)志物，與患者預(yù)后密切相關(guān)[46-47]。因此，對(duì) S100A11 在腫瘤細(xì)胞中雙重作用的研究，有助于在臨床上診斷和防治癌癥。

3.2 S100A11在皮膚病中的作用

研究者對(duì) S100A11 在人表皮中的定位存在不同觀點(diǎn)。Sakaguchi 等[27]認(rèn)為 S100A11 定位于皮膚上層細(xì)胞的細(xì)胞核。而 Broome 等[48]的研究則顯示 S100A11 定位于正常人表皮基底細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，在棘層細(xì)胞的細(xì)胞膜上亦可以檢測(cè)到。S100A11 雙向調(diào)節(jié)人角蛋白細(xì)胞的生長(zhǎng)，在永生化細(xì)胞中無(wú)法磷酸化，胞外高濃度蛋白能改變永生化細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)。

S100A11 是角質(zhì)化包膜的重要組成部分，參與形成抵御病原體和過(guò)敏原入侵的第一道皮膚防御屏障。研究表明，特異性皮炎患者表皮細(xì)胞中 S100A11 表達(dá)下調(diào)，Th2 類細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-13 能明顯下調(diào) S100A11 的表達(dá)水平。利用 siRNA 技術(shù)阻斷 S100A11 基因轉(zhuǎn)錄，則培養(yǎng)基中人β 防御素 3（hBD-3）和聚角蛋白微絲（FLG）的表達(dá)被明顯抑制[49]。有研究證實(shí) FLG 的缺乏與重癥 AD 和哮喘病進(jìn)展密切相關(guān)[50]。這一研究為增強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞分化和皮膚先天免疫反應(yīng)提供新的研究目標(biāo)。

此外，抑制 S100A11 的表達(dá)會(huì)降低角質(zhì)形成細(xì)胞抵抗牛痘病毒的水平，這一過(guò)程與干擾素-γ（IFN-γ）受體 IL-10受體 2 鏈（IL-10R2）的下調(diào)有關(guān)[51]。

3.3 S100A11 在炎癥疾病中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，S100A11 和 RAGE 在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中表達(dá)上調(diào)[10]。在人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-8 和TNF-α 可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表達(dá) S100A11，使其在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2（transglutaminase 2，TG2）作用下形成共價(jià)鍵二聚體，從而結(jié)合 RAGE，激活 p38 MAPK 通路，誘導(dǎo) X-膠原表達(dá)上調(diào)[52-53]，此過(guò)程能被 RAGE 特異性阻斷劑 Abs 阻斷。但在 CD36 轉(zhuǎn)染的正常人膝蓋永生軟骨細(xì)胞（CH-8 cell）中，S100A11 和 TNF-α 表達(dá)水平均下調(diào)，提示模式受體CD36 可能具有抑制 S100A11 誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞肥大的能力[54]。目前 S100A11 和 RAGE 結(jié)合的區(qū)域以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入 p38 MAPK 磷酸化通路的途徑尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3.4 S100A11 在其他疾病中的作用

S100A11 能誘導(dǎo)膠原蛋白 IX/XI 的表達(dá)，通過(guò)與RAGE 的結(jié)合誘導(dǎo)鼠大動(dòng)脈硬化，此作用可以被外源性sRAGE 阻斷[55]。在異丙腎上腺素（ISP）誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷模型中，S100A11 和 S100A4 的表達(dá)水平增高[56]。此外，通過(guò)作用于卵丘細(xì)胞，S100A11 能抑制小鼠的受精過(guò)程[57]。

S10011 參與調(diào)控支氣管哮喘等疾病。有研究表明，S100A11 作為缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子（hypoxia-induced mitogenic factor，HIFM）下游信號(hào)蛋白在過(guò)敏性哮喘小鼠平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）中低表達(dá)，其參與調(diào)控 HIFM 誘導(dǎo) SMCs 遷移，但對(duì) SMCs 增殖調(diào)控作用不明顯[58]。Xu 等[59]利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn) S100A11 和S100A8 可能是針刺抗哮喘的差異蛋白，其作用途徑有待進(jìn)一步研究。

4 展望

大量的研究顯示，S100A11 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)酶活性、調(diào)控炎癥反應(yīng)等生物學(xué)功能，參與腫瘤和炎癥相關(guān)疾病調(diào)控過(guò)程。軟骨細(xì)胞肥大誘導(dǎo)劑 IL-8 和 TNF-α 能上調(diào) S100A11 的表達(dá)，通過(guò) TG2 的轉(zhuǎn)氨基作用，S100A11與其受體 RAGE 相結(jié)合促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。S100A11 在腫瘤疾病過(guò)程中起到腫瘤促進(jìn)和腫瘤抑制的雙向調(diào)節(jié)作用。但 IL-8 和 TNF-α 通過(guò)何種途徑誘導(dǎo) S100A11 表達(dá)并使其從軟骨中釋放，S100A11 與 RAGE 相互作用的區(qū)域以及信號(hào)如何轉(zhuǎn)導(dǎo)至 P38 磷酸化通路，CD36 與 S100A11 相互作用的分子機(jī)制等諸多問(wèn)題仍未得到解答。由STRING9.0 數(shù)據(jù)庫(kù)分析可知（圖 1）：S100A11 與膜聯(lián)蛋白家族中 annexin I、annexin II 和 annexin IV 密切相關(guān)；與 IL-8、TNF、RAGE、甲殼質(zhì)酶（CHIA）、核仁蛋白（NCL）等存在直接或間接的關(guān)聯(lián)性。因此，應(yīng)用現(xiàn)代生物學(xué)和信息學(xué)技術(shù)對(duì) S100A11 與相關(guān)蛋白和相關(guān)因子之間相互作用關(guān)系進(jìn)行深入研究，揭示其內(nèi)在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以期有助于相關(guān)疾病在臨床上的診斷、預(yù)防和治療，這是未來(lái)研究的主要方向。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.03.009

國(guó)家自然科學(xué)基金（81001548、81173341、81173332）；上海市教委和上海市教育發(fā)展基金會(huì)“晨光計(jì)劃”資助項(xiàng)目（10CG45）；上海市衛(wèi)生局青年基金（2009Y096）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局、上海市重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（S30304）

200030 上海中醫(yī)藥大學(xué)上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所

楊永清，Email：dryqyang@163.com

2012-02-17

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