程龍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100038）

創(chuàng)新藥物，意味著人類對其缺乏了解，意味著藥品立項、研發(fā)、申報、審評一系列的過程中均可能缺乏經(jīng)驗。但藥品評價的基本理念是不變的。臨床前要保證試驗藥物具有充足的立題依據(jù)，保證臨床試驗時藥品的質(zhì)量可控、安全和有效，提供可以支持臨床研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。申報生產(chǎn)時要提供充足的證據(jù)支持試驗藥物上市后的質(zhì)量可控和安全、有效。

本文梳理了近年來心血管創(chuàng)新藥物的申報情況，其中，申報臨床研究的藥品約占70%，冠心病心絞痛相關(guān)適應(yīng)證的創(chuàng)新藥共8個（以品種計，不同規(guī)格和原料藥均計為1個品種）。本文針對創(chuàng)新性藥品研發(fā)立題方面存在的問題進行梳理，指出藥品審評對于該類藥品立題依據(jù)的關(guān)注點。

1 “立題目的和依據(jù)”的撰寫格式化

這類現(xiàn)象非常普遍，從梳理的8個品種來看，都不同程度地存在這樣的問題。表現(xiàn)在套用申報新藥的模版，從寬泛的流行病學、中醫(yī)文獻論述、既往研究文獻等進行撰寫，而尋找藥品核心的立題依據(jù)時缺乏針對性。作為新藥申請臨床研究，立題是第一重要的問題。這8個品種全部按照中藥進行了申報，可是多個品種從中藥材本身及中醫(yī)臨床應(yīng)用來看，并沒有治療擬選適應(yīng)證的經(jīng)驗和報道；其中有2個品種還缺乏藥材標準及人用史，強行套用中醫(yī)理論。有效成分的藥物是否還具有原中藥材的功能主治，是否可以套用原藥材的功能主治仍需商榷。對于有效部位的制劑，有效部位的確定亦存在同類的問題。因此，“立題目的與依據(jù)”不僅僅是申報資料的要求，而且是藥品研發(fā)過程中的重要環(huán)節(jié)，如果依靠脫節(jié)的立題依據(jù)倉促立項，風險極高。我國新藥研發(fā)的基礎(chǔ)相對薄弱，缺乏美國、歐洲等發(fā)達國家企業(yè)的研究實力與科學理念，臨床研究前立題依據(jù)的審評對于保護企業(yè)的利益，保護日益緊張的臨床研究資源，保護受試者的權(quán)益均具有重要意義。

針對這一問題，在項目的初期，需要關(guān)注下面幾個重要的問題：

申報品種是否可以作為藥物存在？

藥物的特性是如何發(fā)現(xiàn)的？是否有人用經(jīng)驗？

作為中藥還是天然藥？若作為中藥，中醫(yī)理論是否支持？作為天然藥，有無支持本品有效性和安全性的資料？

作為有效部位藥物，有效部位的確定依據(jù)是什么？

本品的臨床定位是什么？是治療疾病，改善癥狀，針對證候，還是作為輔助用藥？

用于冠心病心絞痛的哪個階段，有何目的？用于緩解急性心絞痛發(fā)作，或改善慢性心絞痛癥狀？

研發(fā)本品的必要性？有無社會需求？有何特點？是否存在安全性隱患？

臨床試驗?zāi)康氖欠衩鞔_，是否可行？如何通過試驗設(shè)計體現(xiàn)藥品的治療特點，揭示藥品的安全性問題，同時充分保護受試者安全。

2 擬選適應(yīng)證缺乏依據(jù)

大多數(shù)品種的擬選適應(yīng)證寬泛。如一個有效成分制劑，擬定的適應(yīng)證為休克、缺血性腦血管病、缺血性心臟病。從臨床方面講，休克與缺血性腦血管病以及缺血性心肌病的病理機制有很大的不同，若不從一個共同的機理方面進行解釋，很難理解本品可能的療效。對于休克來說，不同的類型、不同的階段、不同的病理機制，治療均可不同，單純用休克作為適應(yīng)證進行臨床研究未免過于寬泛，不利于進行臨床有效性評價，并且存在安全性隱患。從藥效學的支持來看，試驗藥物改善微循環(huán)，保護缺血器官，對于休克的某個階段，可能有益，但是根據(jù)目前的醫(yī)學進展來看，對于缺血性心臟病和缺血性腦血管病的益處仍需要提供更為充足的依據(jù)。僅基于市場角度的考慮而選擇立項并非個別現(xiàn)象，往往會使藥品研發(fā)偏離正確的方向。

另一種情況可能是缺乏醫(yī)學研究人員的前期介入。從近幾年的申報資料以及咨詢會與申報單位的交流中，發(fā)現(xiàn)臨床研究人員很少在早期介入藥品的立項，其工作通常由其他專業(yè)人員代勞，從立題依據(jù)的撰寫甚至臨床研究方案的設(shè)計，均套用一種固定的模式。在創(chuàng)新藥的申報中同樣存在這樣的問題。用錯術(shù)語，概念不清，思路混亂比較常見。

解決以上的問題，需要在立題的初期即要求臨床研究人員介入，根據(jù)藥品研發(fā)的醫(yī)理和社會整體需求考慮立項的必要性和定位，設(shè)計相應(yīng)的方案。藥理毒理的試驗設(shè)計亦應(yīng)結(jié)合臨床的需求進行，而不是在割裂狀態(tài)下完成研究。

3 擬選適應(yīng)證疾病分級、分度的支持薄弱

創(chuàng)新藥由于缺乏人用史，缺乏臨床用藥經(jīng)驗的支持，因此臨床前藥效學的支持相對重要。目前對于擬選的適應(yīng)證來說，提供的試驗資料多為普通的經(jīng)典模型，如冠心病的模型多為犬和大鼠的冠狀動脈結(jié)扎模型，對于臨床不同的疾病分級和分度的支持相對較少；冠心病心絞痛，分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型相對較重，對藥物活性和強度的要求較高，藥物作用時間要求有大致的了解，但是目前的資料很難提供這方面的支持。這對真正的研發(fā)有效的創(chuàng)新藥不利。如一個藥效緩和的藥物，用于重癥的治療，則可能危及患者安全。反之，一個藥效迅速的藥物，沒有按照速效藥物的試驗方案設(shè)計，就很難發(fā)現(xiàn)藥物的特點。

為了更多地了解藥物的特性，建議更有針對性地設(shè)計藥效學試驗，用于支持臨床試驗的試驗人群和疾病類型的選擇。

4 有效性和安全性的綜合考慮

藥品之所以能夠存在，是因為有效性和安全性之間具有合理的可接受的權(quán)重組合。若藥品無效，就沒有存在的價值。若藥品有效，需要考慮安全性的問題是否可以接受。有效性和安全性的利弊權(quán)衡存在于所有的藥品開發(fā)中，創(chuàng)新藥的立題過程中必須對此予以充分的重視。如：申請用于治療冠心病的藥品，如文獻表明同一藥材的同類提取物可以升高血糖，對冠心病心絞痛的治療不利，須綜合考慮藥品有效性和安全性的問題。再如，藥品具有抗血小板凝集的作用，則需要關(guān)注出血的不良反應(yīng)。

因此，在項目立題時，要充分考慮、綜合分析藥品有效性和安全性的各方面的因素，避免割裂的信息堆積。

5 臨床試驗方案存在的問題

目前多數(shù)的臨床試驗方案試驗?zāi)康牟磺宄?。I期臨床試驗通常缺乏藥品初始劑量和最大劑量的依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗缺乏劑量探索設(shè)計及證候探索的設(shè)計，安全性觀察指標沒有針對性。大部分的有效成分新藥申請都選擇了中醫(yī)證候，卻沒有提供任何依據(jù)。作為有效成分的創(chuàng)新藥，中醫(yī)證候的選擇需要慎重。對于有效部位的新藥，無論是否選擇中醫(yī)證候均應(yīng)提供充分的依據(jù)。一般情況下，建議結(jié)合其藥理活性確定其主要功效，在此基礎(chǔ)上，進一步明確限定適應(yīng)證，注意其疾病分類、病情、分期、分型等因素對療效評價的影響。根據(jù)文獻和藥理毒理的試驗結(jié)果確定具有針對性的安全性指標。

分析目前存在的問題，總的來說，在立題依據(jù)方面重視度不夠，提供的依據(jù)不充分。立項過程中的每一項決定，都應(yīng)該有相應(yīng)充分的依據(jù)，包括藥品的類別、適應(yīng)證的選擇、證候的確定、功能主治的選擇、劑量的確定、適用人群的確定等，對于有效成分藥物建議進行相應(yīng)的機理研究。在立項初期應(yīng)當參考臨床研究人員的意見。

藥品研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，在初期的立項方面要審慎對待，建議參考《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導原則》[1]，該文對冠心病適應(yīng)證藥品的臨床定位進行了闡述，將會對創(chuàng)新藥的立項研究提供幫助。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導原則[S/OL].（2011-07-08）.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/64117.html.