SOGC

1 簡介

水痘帶狀皰疹病毒是一種傳染性極強(qiáng)的DNA病毒，屬皰疹病毒家族。經(jīng)呼吸道飛沫和直接接觸水泡液傳播。初期癥狀為發(fā)熱、乏力不適、伴瘙癢的皮疹，漸發(fā)展為成簇的斑丘疹、水泡、結(jié)痂進(jìn)而愈合。潛伏期持續(xù)10～21天，發(fā)疹前48小時開始具有傳染性，并持續(xù)到水泡結(jié)痂［1］。

水痘（或原發(fā)水痘帶狀皰疹病毒感染）是一種常見的兒童疾病，通常導(dǎo)致輕度感染，在美國病死率較低，為百萬分之0．4［2］。據(jù)估計，產(chǎn)前人群中＞90%為血清VZV（水痘帶狀皰疹病毒）IgG（免疫球蛋白G）抗體陽性［3］，因此幾乎都具有免疫力。由于這種高免疫率，接觸水痘的孕婦很少感染VZV，每1000次妊娠約有2～3個感染病例［4］。在加拿大，每年約35萬次妊娠［5］，預(yù)計每年妊娠孕婦水痘感染約為700～1050例。

原發(fā)感染后，病毒可能會繼續(xù)蟄伏在感覺神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)，重新激活后可在皮節(jié)分布區(qū)引起水泡、紅斑、皮疹，即帶狀皰疹。由于妊娠期帶狀皰疹與病毒血癥不相關(guān)，不引起胎兒后遺癥，因此本指南不討論此問題。

2 妊娠期水痘感染可能的母體后遺癥

水痘的病死率隨年齡的增加而增加，因此成年早期病死率比兒童期高15倍［6］。疾病控制和預(yù)防中心數(shù)據(jù)顯示，15～19歲人群中病死率為2．7／10萬，30～39歲人群中病死率為25．2／10萬［7］。孕婦病死率高于非妊娠成年婦女，死因通常為呼吸道疾病。據(jù)估計，5%～10%的水痘感染孕婦會發(fā)展為肺炎［8］。發(fā)展為水痘性肺炎的風(fēng)險因素為吸煙、＞100個皮膚病變［9］。大部分成人水痘的并發(fā)癥（如肺炎）多發(fā)生于第4天或以后［10］。在一個前瞻性研究中［11］，21個被確診為水痘性肺炎并分別在孕中晚期予阿昔洛韋治療的孕婦，有12個需要氣管插管和機(jī)械通氣。孕晚期發(fā)病與孕婦死亡相關(guān)性最大，孕中期發(fā)病則無死亡病例。

3 妊娠期水痘感染可能的胎兒后遺癥

水痘對胎兒的影響可以分為先天性水痘綜合征（胚胎源性）或新生兒水痘（非胚胎源性，但在出生后10天以內(nèi)感染水痘）。自1947年首次病例報道以來，美國報道的先天性水痘綜合征總病例數(shù)為41，加拿大為4例，英國和德國各為7例［12，13］。妊娠前半期水痘感染可能會通過感染胎盤導(dǎo)致先天性畸形或變異。其中包括視網(wǎng)膜炎、腦皮質(zhì)萎縮、腎積水、皮膚和腿部骨骼缺陷（通常表現(xiàn)為部分肢體縮短）［14］。在妊娠13周前，感染率約為0．4%，妊娠13～20周感染率約為2%［4，15］。Motherisk項目（加拿大數(shù)據(jù)）的一個系統(tǒng)回顧研究中，包括了所有可用的研究隊列，妊娠早期感染率為0．7%，中期為2%，晚期為0［16］。大部分隊列中，沒有臨床證據(jù)表明妊娠20周后的感染會導(dǎo)致先天性水痘綜合征［17］。然而，Tan和Koren［12］回顧文獻(xiàn)確定了9例妊娠21～28周發(fā)生先天性水痘綜合征的病例，在這9例中有8例出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)生率高達(dá)妊娠早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累率［13］。

超聲可以看到的表現(xiàn)有肌肉骨骼發(fā)育異常如肢體不對稱縮短或畸形、胸壁畸形、腸道和肝高回聲灶、胎兒宮內(nèi)生長受限、羊水過多、胎兒水腫或胎死宮內(nèi)；超聲可看到的腦部畸形有腦室擴(kuò)張、腦積水、小頭畸形合并多小腦回、腦穿通畸形；先天性白內(nèi)障和小眼畸形是最常見的眼部病變，但超聲并不容易發(fā)現(xiàn)［18］。許多近期的研究表明，超聲可提示大部分的感染胎兒存在先天性水痘綜合征表現(xiàn)［19，20］

4 圍生期暴露

分娩或接近分娩時胎兒暴露于病毒對新生兒構(gòu)成嚴(yán)重威脅，可能會導(dǎo)致暴發(fā)性新生兒感染（新生兒水痘）。少數(shù)情況下可以播及內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通常會導(dǎo)致死亡。當(dāng)母體感染癥狀發(fā)生于產(chǎn)前5天至產(chǎn)后2天時，通常會發(fā)生新生兒感染［21］。此期間與母體IgG的產(chǎn)生相關(guān)，因時間過短無法經(jīng)過胎盤為胎兒和新生兒提供被動免疫。當(dāng)母體注射帶狀皰疹免疫球蛋白時，仍有30%～40%的新生兒發(fā)生感染，然而并發(fā)癥有所減少［22］。

5 母體并發(fā)癥的預(yù)防

對成人水痘性肺炎的抗病毒治療療效，隨機(jī)臨床試驗存在爭議，意見尚未統(tǒng)一［23］。然而，在一項研究中顯示，對于免疫功能低下的兒童和免疫功能正常的成人，在出疹前24小時內(nèi)開始口服阿昔洛韋比安慰劑能有效地減少發(fā)熱和水痘感染癥狀持續(xù)時間［24，25］。因此，通常建議高風(fēng)險兒童、成人確診水痘（＞100個病變）或（和）有呼吸道感染的共同因素者，應(yīng)口服抗病毒藥物治療。水痘性肺炎的孕婦務(wù)必予口服抗病毒藥物，如果病情嚴(yán)重，應(yīng)靜脈使用抗病毒藥物。

6 宮內(nèi)感染的預(yù)防

6．1 明顯暴露的定義 直接接觸暴露指在室內(nèi)與感染患者直接接觸至少持續(xù)1小時。實質(zhì)性醫(yī)院接觸暴露包括與感染病人同住一個病房，與病人長期、直接、面對面接觸（如保健工作人員）。與病人簡短的接觸（如接觸X線技師或家政人員）比長時間接觸感染水痘帶狀皰疹病毒的風(fēng)險小。與家庭成員感染者持續(xù)接觸感染的風(fēng)險較大［7］。

6．2 疫苗 1995年開始準(zhǔn)許使用減毒活疫苗（水痘疫苗）。建議為≥13歲的青少年和無水痘感染史的成人間隔4～8周給予2次劑量，這有97%血清轉(zhuǎn)陽率［27］。并不建議為孕婦或準(zhǔn)備一個月內(nèi)懷孕的婦女注射疫苗。然而，362例接種疫苗的孕婦并無先天性水痘綜合征或其他先天性畸形［28］。因此，妊娠期不慎接種疫苗，不應(yīng)建議孕婦終止妊娠。

6．3 VZIG（水痘帶狀皰疹免疫球蛋白） 預(yù)防是減少水痘感染者母體并發(fā)癥的最有效措施，為易感的、暴露的孕婦使用免疫球蛋白進(jìn)行預(yù)防有重要意義［23］。

已證明暴露后72～96小時內(nèi)注射VZIG水痘感染率較低［4］。目前沒有評估首次接觸96小時后使用VZIG的效果。保護(hù)作用估計可持續(xù)3周，與免疫球蛋白的半衰期相對應(yīng)。使用VZIG的主要指征是減少孕婦水痘感染相關(guān)成人疾病的并發(fā)癥［4］。如果孕婦未感染水痘，即免除了新生兒感染的風(fēng)險，但由于病例數(shù)少，并未作為一個研究終點。VZIG使用劑量為125 U／10 kg，肌內(nèi)注射，最大劑量為625 U／10 kg。對所有易感孕婦推薦［7］使用VZIG［29］。

要判斷一個暴露的孕婦是否感染，應(yīng)考慮其水痘感染史，如果有感染史，可以認(rèn)為孕婦是免疫的。如果沒有感染史，且孕早期沒有檢測水痘抗體，應(yīng)盡可能在使用VZIG之前采用酶聯(lián)免疫吸附法或熒光抗體檢測膜抗原。然而，當(dāng)進(jìn)行測試為時已晚，和（或）可能無法盡快得到結(jié)果時，在檢測之前使用VZIG抗體比較實際。

VZIG避免胎兒水痘感染的主要價值是防止母體感染，甚至對一些繼續(xù)發(fā)展為水痘的孕婦，它仍可能降低胎兒感染的風(fēng)險。對1373名妊娠期感染水痘的婦女研究表明，發(fā)生9例先天性水痘綜合征，所有均為妊娠20周前感染者。然而，其中暴露后使用VZIG預(yù)防的97名婦女當(dāng)中無先天性水痘綜合征的報告［4，30，31］。

VZIG最常見的不良反應(yīng)是注射部位的局部不適、疼痛、發(fā)紅和腫脹，發(fā)生率約為1%［32］。較常見的不良反應(yīng)包括：胃腸道癥狀、乏力、頭痛、皮疹和呼吸道癥狀，發(fā)生率約為0．2%。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克則非常罕見（發(fā)生率＜0．1%）。產(chǎn)科工作者需要注意當(dāng)?shù)氐臋z測和治療水平。因為檢測和治療是有明顯時間依賴性的，要知道在當(dāng)?shù)貙嶒炇覝y試的周轉(zhuǎn)時間以及如何安排使用VZIG。因VZIG是血液制品，使用時需要征得病人同意。

7 治療

7．1 阿昔洛韋 是一種人工合成的核苷類似物，抑制人類皰疹病毒的復(fù)制，包括水痘帶狀皰疹病毒。阿昔洛韋可通過胎盤，在胎兒組織、臍帶血以及羊水中均能檢測到。在產(chǎn)婦出現(xiàn)病毒血癥時，它可以抑制病毒的復(fù)制，限制病毒通過胎盤［33，34］。

7．2 安全性 阿昔洛韋妊娠期臨床應(yīng)用后，目前發(fā)表的數(shù)據(jù)并不能表明其增加不良反應(yīng)的發(fā)生［35］。

7．3 有效性 對于免疫功能低下的兒童和免疫功能正常的成人，在出疹前24h內(nèi)開始口服阿昔洛韋比安慰劑能有效地減少發(fā)熱和水痘感染癥狀持續(xù)時間［24，25］。當(dāng)存在病毒介導(dǎo)的嚴(yán)重并發(fā)癥（如肺炎），美國兒科研究院建議靜脈注射阿昔洛韋［7］。妊娠期暴露者不預(yù)防性靜脈使用。

8 建議（表1）

8．1 建議所有未經(jīng)免疫的婦女產(chǎn)前和產(chǎn)后接種水痘疫苗。（Ⅱ－3B）

8．2 不應(yīng)在妊娠期接種水痘疫苗。但如妊娠期不慎接種疫苗，不應(yīng)建議孕婦終止妊娠。（Ⅱ－3D）

8．3 應(yīng)記錄所有孕婦產(chǎn)前的水痘免疫狀態(tài)，包括既往感染、接種水痘疫苗或使用血清水痘帶狀皰疹免疫球蛋白G。（Ⅲ－C）

8．4 應(yīng)告知所有未經(jīng)免疫的孕婦水痘感染的母嬰風(fēng)險。當(dāng)其與可疑傳染者接觸后應(yīng)指導(dǎo)孕婦尋求醫(yī)療幫助。（Ⅱ－3B）

8．5 在孕婦有水痘病毒感染風(fēng)險，免疫狀態(tài)未知的情況下，應(yīng)行血清檢測，如果血清的檢測結(jié)果是陰性或無法在接觸病毒96小時以內(nèi)得到檢測結(jié)果，應(yīng)注射水痘帶狀皰疹免疫球蛋白。（Ⅲ－C）

8．6． 婦女如果在妊娠期感染水痘，應(yīng)告知其潛在的不良母嬰后遺癥、胎兒感染的風(fēng)險，并提供產(chǎn)前診斷的可選方法。（Ⅱ－3C）

8．7 對妊娠期感染水痘的孕婦進(jìn)行細(xì)致的超聲檢查以及恰當(dāng)?shù)碾S訪，以篩查感染胎兒的預(yù)后。（Ⅲ－B）

8．8 孕婦有明顯的水痘感染（如肺炎）時，應(yīng)予以口服抗病毒藥物（如阿昔洛韋800 mg，每日5次）。一旦發(fā)展為水痘性肺炎，應(yīng)仔細(xì)考慮是否收治入院。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥時，應(yīng)靜脈注射阿昔洛韋（口服給藥生物利用度差），劑量通常是10～15 mg／kg體重，或500 mg／m2，IV，q8 h，持續(xù)5～10 d，并且在出疹24～72小時內(nèi)開始治療。（Ⅲ－C）8．9 胎兒在圍產(chǎn)期有水痘感染風(fēng)險時，應(yīng)告知新生兒科醫(yī)護(hù)人員，以便早期新生兒護(hù)理和注射水痘帶狀皰疹免疫球蛋白、免疫接種。（Ⅲ－C）

8．10 當(dāng)產(chǎn)婦發(fā)病時間為分娩前5天至分娩后2天時。應(yīng)進(jìn)行新生兒水痘帶狀皰疹免疫球蛋白注射。（Ⅲ－C）

表1 加拿大預(yù)防保健專責(zé)小組的證據(jù)和建議分級

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