陶晨潔 呂廣梅 龔涌靈

·綜述與講座·

內(nèi)皮分化基因受體介導(dǎo)溶血磷脂酸在人胰腺癌的作用及其機(jī)制

陶晨潔 呂廣梅 龔涌靈

溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)是一種對(duì)多種細(xì)胞具有不同生物學(xué)活性作用的磷脂介質(zhì)，在組織中廣泛存在。LPA通過(guò)特定的細(xì)胞表面G蛋白耦合受體與細(xì)胞相互作用產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。該LPA受體被命名為內(nèi)皮分化基因受體Edg/LPA。在多種人惡性腫瘤中,存在一種叫做自體素/溶血樣磷脂(autotaxin/Lyso-PLD)的代謝酶，是 LPA合成的關(guān)鍵酶。LPA通過(guò)Edg/LPA受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)影響腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、遷移，起著抗凋亡和促侵襲轉(zhuǎn)移作用[1]；通過(guò)上調(diào)腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成。LPA還能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP, matrix metalloproteinases)和腫瘤血管生成因子的分泌，與腫瘤的局部侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]。本文就LPA及其內(nèi)皮分化基因受體Edg/LPA在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

一、LPA 生物學(xué)特性

1．生化結(jié)構(gòu)： LPA是膜來(lái)源的脂質(zhì)小分子、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的甘油磷酸酯。其甘油骨架上C-3為磷酸基團(tuán)、C-2為羥基，從而使LPA具有親水性，合成后被釋放到細(xì)胞外起到信號(hào)分子的作用。它的Sn位點(diǎn)通過(guò)化學(xué)鍵與不同長(zhǎng)度的長(zhǎng)鏈脂肪酸結(jié)合產(chǎn)生生物活性，具有親脂性[3]。

2．合成分解代謝：LPA在血清中的含量極微，正常值為1～5 μmol/L。LPA由血小板、成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌，與血清蛋白結(jié)合存在于血循環(huán)。血小板經(jīng)活化后，磷脂被自體毒素(ATX)溶血磷脂酶(PLD)水解為溶血磷脂，再進(jìn)一步脫?；纬蒐PA,因此，LPA又稱血小板衍生因子,這是LPA合成的主要途徑。PLD屬于焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族核苷酸的成員，是LPA合成的關(guān)鍵酶。LPA經(jīng)磷酸磷脂水解酶(LPPs)降解為單酰基甘油(MAG,Monoacylglycerol lipase)和磷脂酸(PA,phosphatidic acid)[4]。LPA的穩(wěn)態(tài)平衡由合成酶ATX和磷酸磷脂水解酶(LPP)調(diào)控維持。除血小板外，其他如某些炎癥細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、損傷細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等受到刺激后均可通過(guò)自分泌、旁分泌的形式釋放LPA,產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[5]。

3．生物學(xué)效應(yīng)：LPA具有激素和生長(zhǎng)因子樣性能，包含有許多血清生物活性成分。其生物學(xué)效應(yīng)包括：平滑肌收縮、血小板聚集、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進(jìn)細(xì)胞增殖和抗凋亡、趨化作用和細(xì)胞遷移等。LPA可促進(jìn)VEGF、IL-8、IL-6和生長(zhǎng)相關(guān)癌基因Gro-1等的形成。這些因子都是癌變過(guò)程中的重要介質(zhì)，因此，LPA可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成以及促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、抗凋亡和局部的侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)效應(yīng)而發(fā)揮其作用[6]。

二、LPA受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1．LPA受體的分類：LPA與細(xì)胞膜上的G蛋白受體有高親和性，常見(jiàn)受體包括Edg-2/LPA1、Edg-4/LPA2和Edg-7/LPA3，該受體被命名為內(nèi)皮分化基因或溶血磷脂受體亞族(Edg/LPA)。

Edg-2/LPA1：LPA1相對(duì)于其他類型的LPA受體,有著更廣泛的組織分布。腫瘤組織和正常組織都有LPA1受體的分布。基因敲除LPA1受體的表達(dá)或用Ki16425等藥物抑制LPA1受體，可持續(xù)阻斷LPA所致的腫瘤細(xì)胞的趨化反應(yīng)[7]。下調(diào)LPA1的表達(dá)或活性，能抑制乳腺癌荷瘤裸鼠的骨轉(zhuǎn)移。近來(lái)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤抑制基因Nm23能抑制多種基因包括Wnt5B、uPA、MMPs、CTGF、c-Met和LPA1等[8]。另一項(xiàng)研究表明，LPA1有下調(diào)p53腫瘤抑制基因的功能。用LPA刺激肺癌細(xì)胞株，導(dǎo)致p53相關(guān)的蛋白酶降解、以及p53相關(guān)的濃縮和轉(zhuǎn)錄。同樣的現(xiàn)象存在于肝癌細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)[9]。

Edg-4/LPA2：LPA2受體似乎并不是LPA細(xì)胞遷移效應(yīng)的主要載體。然而,有力的證據(jù)表明,LPA2受體在惡性腫瘤的表達(dá)通常是增強(qiáng)的。卵巢癌細(xì)胞LPA2和(或)LPA3 mRNAs是高表達(dá)的，而正常卵巢上皮細(xì)胞無(wú)表達(dá)。分化型甲狀腺癌有LPA2 mRNA過(guò)表達(dá)[10]。乳腺癌中最常見(jiàn)的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌有一半以上(57%)有LPA2過(guò)表達(dá)。胃癌也有LPA2過(guò)表達(dá)，且腸型胃癌(67%)較浸潤(rùn)擴(kuò)散型胃癌(32%)更常見(jiàn)。后者的LPA2過(guò)表達(dá)與淋巴、靜脈的浸潤(rùn),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤進(jìn)展期相關(guān)[11]。在結(jié)腸直腸癌,LPA2 mRNA明顯增加,而LPA1相對(duì)低表達(dá)， LPA2/LPA1比值增大[12]。最近的一些研究表明，動(dòng)物模型LPA2的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生直接相關(guān)。經(jīng)腹腔和皮下注射異常表達(dá)LPA2的人癌細(xì)胞的卵巢癌裸鼠移植模型，可提高其致瘤性以及侵襲性表現(xiàn)[13]。LPA2轉(zhuǎn)基因小鼠與LPA1或LPA3轉(zhuǎn)基因小鼠相比，更具有侵襲性的致癌表型[14]。對(duì)比野生型小鼠,LPA2-缺陷小鼠更加抵抗結(jié)腸炎或者ApcMin突變誘導(dǎo)的腸道腫瘤形成。LPA2致癌作用機(jī)制并不是很清楚。大多數(shù)的研究都集中在LPA2刺激癌基因蛋白表達(dá)的能力，包括IL-6、HIF1a、VEGF、cyclin D1、kruppel樣因子5和COX-2。

Edg-7/LPA3：LPA3受體很少在正常組織表達(dá)；在腫瘤組織的異常表達(dá)也不盡一致。LPA3在卵巢癌組織和卵巢癌細(xì)胞株有過(guò)表達(dá)，然而,在其他類型的惡性腫瘤中無(wú)異常表達(dá)。最近在鼠和人腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)啟動(dòng)子的過(guò)度甲基化，可以沉默LPA3在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)；LPA3的缺失可提高LPA1介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞遷移[15]。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞，當(dāng)外源性的LPA3異常表達(dá)時(shí)，能夠觸發(fā)許多對(duì)LPA的細(xì)胞反應(yīng)；但腫瘤細(xì)胞中LPA3 更廣泛的作用機(jī)制還有待完善。

除內(nèi)皮分化基因受體Edg/LPA這一主要類型外,還存在最近剛被定義過(guò)的嘌呤家族成員類新LPA受體：GPR23/LPA4、GPR92/LPA5和GPR87/LPA6[16]。這些LPA受體的性能尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。這一系列非Edg/LPA受體在結(jié)構(gòu)上與Edg/LPA受體相去甚遠(yuǎn)，它們之間的同源性也低。

2．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：LPA為類生長(zhǎng)因子的脂類信號(hào)分子，作為第二信使與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮作用[17]。目前已知LPA可能通過(guò)以下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用[18]：(1)通過(guò)Gi蛋白抑制腺甘酸環(huán)化酶(AC)的活化而減少cAMP的形成，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)；(2)通過(guò)Gi蛋白β和γ亞基激活Ras、Raf、Erk信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，這也是LPA促進(jìn)細(xì)胞增殖的必要途徑；(3)通過(guò)Gq蛋白偶聯(lián)作用激活磷脂酶C，使蛋白激酶經(jīng)磷酸化作用后活化；(4)通過(guò)百日咳毒素(PTX，pertussis toxin)易感和非易感二聚體的激活，或通過(guò)Ras間接激活Rho,從而發(fā)揮細(xì)胞骨架重建、細(xì)胞形態(tài)改變及肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維構(gòu)建的作用

三、LPA與胰腺癌

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越多地關(guān)注LPA在胰腺腫瘤發(fā)病機(jī)制中所起的作用。

1．誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)：除了促進(jìn)生長(zhǎng)和存活作用外，LPA還是一種強(qiáng)有力的運(yùn)動(dòng)因子，可控制細(xì)胞的遷移、趨化。有趣的是,主要的LPA合成酶ATX最初是從細(xì)胞培養(yǎng)上清液提取的，作為一種腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)刺激因子刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。因此，LPA和ATX可促進(jìn)人胰腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[19]。

惡性腹水中的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可調(diào)節(jié)許多種癌細(xì)胞和正常宿主細(xì)胞之間的反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道[20]，通過(guò)胰腺癌患者和癌細(xì)胞荷瘤老鼠的腹水成分的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腹水能明顯刺激胰腺癌細(xì)胞的遷徙，這一現(xiàn)象可被PTX、LPA水解酶、LPA受體拮抗劑(LPA1和LPA3)Ki16425和VPC12249抑制或阻斷,而單一的LPA3受體選擇性拮抗劑無(wú)此作用。這些抑制劑能抑制LPA誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)，而對(duì)表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)無(wú)效。惡性腹水中存在的高水平LPA被解釋為對(duì)細(xì)胞遷移行為負(fù)責(zé)。腹水腫瘤細(xì)胞遷移活動(dòng)強(qiáng)的胰腺癌有極高水平的LPA1受體mRNA表達(dá)，遷移活動(dòng)較弱的癌細(xì)胞無(wú)此現(xiàn)象。小分子RNA特異性干擾LPA1受體，可抑制受體mRNA的表達(dá)和阻斷腹水誘導(dǎo)的癌細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)。腹水LPA是誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵成分,LPA1受體介導(dǎo)這一活動(dòng)[21]。因此，如Ki16425等選擇性LPA受體的拮抗劑，有望成為抗腫瘤細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)的潛在治療藥物。

我們采用實(shí)時(shí)RT-PCR檢測(cè)手術(shù)切除的胰腺癌和癌旁組織LPA受體mRNA和蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示[22]，胰腺癌和對(duì)照癌旁組織LPA1 mRNA的表達(dá)無(wú)明顯差異；而癌組織LPA2 mRNA的表達(dá)顯著高于癌旁組織；胰腺癌組織和癌旁正常胰腺組織LPA3 mRNA都呈弱表達(dá)。提示LPA2受體在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2．引發(fā)胰腺癌細(xì)胞的NF-κB核轉(zhuǎn)位：目前認(rèn)為[23]，神經(jīng)肽遞質(zhì)及其信號(hào)受體(G蛋白耦合體)可通過(guò)自分泌/旁分泌途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。像神經(jīng)加壓素類一樣，LPA等生物活性脂質(zhì)也可誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速動(dòng)員形成鈣離子流，LPA所致胞質(zhì)鈣離子流動(dòng)是NF-κB活化的必要步驟[24]。活化的NF-κB刺激佛波酯活化蛋白激酶C，從而影響LPA與G蛋白受體的結(jié)合，激活細(xì)胞外蛋白激酶(ERK-1和ERK-2)、促進(jìn)DNA合成。

使用人重組G蛋白的一項(xiàng)研究表明[25]，Edg2/LPA1受體主要通過(guò)PTX易感Gi/o蛋白動(dòng)員鈣離子流動(dòng)，因此推斷Edg4/LPA2受體鈣離子動(dòng)員與“Gq”蛋白和磷酸酯酶C以及與其他一些G蛋白相互作用。采用基因敲除技術(shù)的另一項(xiàng)研究顯示,LPA能激活幾乎所有的磷脂酸酶C(PLC)，而這一反應(yīng)取決于LPA1和LPA2的內(nèi)源性表達(dá)。PTX和U73122減少了人胰腺癌PANC1細(xì)胞LPA所致胞質(zhì)鈣離子流動(dòng),提示LPA通過(guò)PTX易感G蛋白引發(fā)胞質(zhì)鈣動(dòng)員和磷酸肌醇的生產(chǎn)。LPA1或LPA2很可能在PANC1細(xì)胞調(diào)動(dòng)胞質(zhì)鈣過(guò)程中起到重要的作用，但目前無(wú)法明確是何種LPA受體亞型。

LPA通過(guò)G蛋白激活NF-κB，PTX減弱NF-κB活性提示Gi在起作用。通過(guò)Gi和G12/13蛋白耦合起作用，Gi可能對(duì)NF-κB的激活有重要作用[26]?？梢约僭O(shè),低濃度的LPA激活Gi,高濃度的LPA激活“Gq”，“Gq”蛋白再激活蛋白激酶C和動(dòng)員足夠強(qiáng)度和時(shí)段的鈣離子流，連同Gi來(lái)源的信號(hào)，一起激活NF-κB[27]。

LPA激活的NF-κB可能起拮抗增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。目前已知,NF-κB的激活與抗凋亡作用相關(guān)。最近的研究表明[28],Ⅰ-κBα抑制劑增強(qiáng)了人胰腺癌PANC1細(xì)胞對(duì)化療的敏感性,提示NF-κB具有拮抗腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的重要作用。

3．己糖激酶HK-2在胰腺癌LPA誘導(dǎo)的旁分泌途徑中的作用：己糖激酶(hexokinase,HK)是糖酵解途徑中的第一個(gè)酶,也是腫瘤組織中糖酵解的限速酶。我們前期工作發(fā)現(xiàn)，HK-2在人胰腺癌PANC1和MiaPaCa-2細(xì)胞異常表達(dá)。LPA與G蛋白受體結(jié)合介導(dǎo)的信號(hào)似乎也可以促進(jìn)人胰腺癌細(xì)胞無(wú)氧糖酵解代謝,具體表現(xiàn)在HK-2的量和活性的改變，提示HK-2在胰腺癌微環(huán)境LPA誘導(dǎo)的旁分泌途徑中起作用。進(jìn)一步采用3H摻入法檢測(cè)LPA代謝過(guò)程中(糖酵解)的代謝產(chǎn)物3H標(biāo)記的水平，結(jié)果顯示，PANC1和MiaPaCa-2細(xì)胞LPA誘導(dǎo)的侵襲轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為與HK-2的活性異常改變密切相關(guān)。通過(guò)改變LPA的合成或分解代謝，進(jìn)而調(diào)控LPA的最終生物學(xué)效應(yīng)，可能為胰腺癌臨床提供了一種新的診療策略。

總之，LPA通過(guò)內(nèi)皮分化基因受體Edg/LPA介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在人胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中的作用，即病理生理學(xué)意義以及腫瘤發(fā)病機(jī)制等，已經(jīng)逐漸成為該研究領(lǐng)域廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)。LPA受體和LPA代謝過(guò)程成為有希望的新型靶向目標(biāo)。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.03.029

南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科技發(fā)展項(xiàng)目(08NMUZ042)

210009 南京，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院(陶晨潔)；江蘇建康職業(yè)學(xué)院(呂廣梅)；南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院腫瘤科(龔涌靈)

龔涌靈，Email：Gongyongling26@163.com; ygong@vcu.edu

2011-03-28)

(本文編輯：屠振興)