丁兆軍 孫衍偉 陳希平 安永恒

·論著·

低劑量健擇同步高-低氧放射治療局部晚期胰腺癌的臨床價值

丁兆軍 孫衍偉 陳希平 安永恒

目的評價低劑量健擇同步高-低氧放射治療局部晚期胰腺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法將56例局部晚期胰腺癌患者按信封法隨機分為放化療組和化療組。放化療組采用低劑量健擇(600 mg/m2)同步高-低氧放射治療，化療組采用足量健擇(1000 mg/m2)化療，觀察兩組的近期療效、遠處轉(zhuǎn)移率、臨床獲益率、生存率及不良反應(yīng)。結(jié)果放化療組完全緩解1例，部分緩解15例，總有效率66.7%(16/24)，化療組部分緩解9例，總有效率36.0%(9/25)，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.6082，P=0.0318)；兩組臨床獲益率分別為83.3%(20/24)和60.0%(15/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0707)；遠處轉(zhuǎn)移率分別為66.7%(16/24)和72.0%(18/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6855)；兩組12、24個月生存率分別為62.5%和32.0%、37.5%和12.0%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.0325、0.0380)；嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45.8%和40.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6800)。結(jié)論低劑量健擇同步高-低氧放射治療局部晚期胰腺癌在總有效率及12、24個月生存率方面優(yōu)于足量健擇化療，不良反應(yīng)無明顯增加。

胰腺腫瘤； 放射療法； 藥物療法； 氧； 吉西他濱

為了進一步提高放療療效，許多學(xué)者[1-3]對不同濃度氧的生物效應(yīng)進行了研究，結(jié)果顯示高濃度氧有放療增敏作用，低濃度氧有放射防護作用。據(jù)此我國學(xué)者提出一種有效利用氧效應(yīng)的“高-低氧放療”[4-5]。它既能提高治療效果，又能減輕放療不良反應(yīng)[6]。為此，本研究采用低劑量健擇聯(lián)合高-低氧放射治療局部晚期胰腺癌，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

收集2003年6月至2006年8月日照市人民醫(yī)院腫瘤科及青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤治療中心住院治療的局部晚期胰腺癌患者56例，卡氏評分為70～80分，腫瘤均不能手術(shù)切除。男性37例，女性19例；年齡43～76歲。腫瘤位于胰頭部39例，胰體尾部17例。伴中、重度黃疸18例。56例均經(jīng)CT或MR診斷；9例經(jīng)ERCP確診；31例經(jīng)剖腹探查確診；16例經(jīng)穿刺活檢證實。用信封法將所有患者隨機分為放化療組和化療組，每組28例。兩組病情資料具有可比性。

二、治療方法

放化療組患者放療前先通過面罩吸入高濃度氧(95% O2)5 min，在放療同時吸入低濃度氧(10% O2)，放療結(jié)束時停止吸入。若患者不能耐受可摘除面罩。采用6MV-X線三維適形照射放療，計劃系統(tǒng)采用大恒STAR RA22000。以胰腺腫瘤及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為靶區(qū)，臨床靶區(qū)為腫瘤靶區(qū)外放5 mm，計劃靶區(qū)則在臨床靶區(qū)基礎(chǔ)上再外放6～10 mm。常規(guī)分割劑量為2 Gy/次，5次/周，總劑量50～56 Gy。計劃標準：(1)90%等劑量線覆蓋計劃靶區(qū)；(2)正常組織不超過最大耐受劑量，其中脊髓<45 Gy，肝、腎臟<25 Gy，胃腸<45 Gy。放療同期給予健擇600 mg/m2，第1、8、15天給藥，4周為一療程，共4個療程?；熃M給予健擇1000 mg/m2，第1、8、15天給藥，4周為一療程，共4個療程。對伴有中、重度梗阻性黃疸者，放化療前采取減黃措施。

三、評估標準

近期療效參照WHO實體瘤療效評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展，以強化CT圖像作為評估依據(jù)。臨床獲益反應(yīng)采用Burris等[7]標準。遠期療效主要觀察患者遠處轉(zhuǎn)移率及6、12、24個月生存率。放化療不良反應(yīng)參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準及美國腫瘤放射治療協(xié)作組織早期放射反應(yīng)評價標準。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan Meier法，生存率差異采用Log-Rank檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、轉(zhuǎn)歸

可評估病例49例，放化療組因嚴重骨髓抑制、消化道出血、經(jīng)濟困難退組者共4例；對照組因嚴重骨髓抑制、膽道感染退組者3例。

二、近期療效

放化療組完全緩解 1例，部分緩解 15例，穩(wěn)定 4例，進展 3例，總有效率66.7%(16/24)?；熃M無完全緩解例，部分緩解9例，穩(wěn)定10例，進展7例，總有效率36.0%(9/25)。兩組有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.6082,P=0.0318)。

三、臨床獲益反應(yīng)

放化療組患者疼痛減輕17例，平均持續(xù)45 d，止痛藥減量15例，體力改善10例，體重增加7例；化療組分別為14例、32 d、13例、7例、6例。兩組臨床獲益反應(yīng)有效率分別為83.3%(20/24)及60.0%(15/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0707)。

四、遠處轉(zhuǎn)移率及生存率

放化療組16例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例次，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例次，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例次，肝轉(zhuǎn)移9例次，肺轉(zhuǎn)移3例次，骨轉(zhuǎn)移3例次，腹膜轉(zhuǎn)移4例次，腦轉(zhuǎn)移2例次，皮下轉(zhuǎn)移1例次；化療組18例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例次，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例次，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例次，肝轉(zhuǎn)移9例次，肺轉(zhuǎn)移2例次，骨轉(zhuǎn)移4例次，腦轉(zhuǎn)移2例次，腹膜轉(zhuǎn)移5例次，皮下轉(zhuǎn)移2例次。兩組遠處轉(zhuǎn)移率分別為66.7%(16/24)和72.0%(18/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6855)。放化療組6、12、24個月的生存率分別為79.2%、62.5%、37.5%；化療組為56.0%、32.0%、12.0%，其中12、24個月的生存率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.0325、0.0380)。兩組中位生存時間分別為12.4個月和9.3個月；疾病進展時間分別為7.4個月和3.5個月，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0000)。

五、嚴重不良反應(yīng)

放化療組和化療組3/4級胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為25.0%(6/24)和20.0%(5/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6750)；3/4級骨髓抑制發(fā)生率分別為33.3%(8/24)和28.0%(7/25)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6855)；兩組總的3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45.8%(11/24)和40.0%(10/25)，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6800)。

討 論

對于胰腺癌晚期患者，同步放化療是當前主要治療模式[8]。但胰腺癌細胞對放療的敏感性較低，且胰腺周圍存在許多對放射耐受性較差的器官，從而限制了腫瘤根治劑量的給予，并導(dǎo)致常規(guī)放射治療效果不理想,1年生存率僅21%，2年生存率11%[9]。研究證實，高濃度氧能提高腫瘤細胞的放射敏感性，并促使腫瘤細胞凋亡，是一種放療增敏劑，而低濃度氧卻是有效的放射防護劑，能避免機體免疫功能受到損害[1,3]。研究還證實，不同組織間存在氧傳輸?shù)臅r量差異，即正常組織對氧濃度變化反應(yīng)快，而腫瘤組織反應(yīng)相對緩慢。我國學(xué)者提出的“高-低氧放療”的原理是通過先吸入高濃度氧使腫瘤組織充分氧合，然后吸入低濃度氧并同步放療，使放療時腫瘤組織氧合較好而正常組織則處于乏氧狀態(tài)，從而最大限度地殺傷腫瘤細胞的同時又保護了正常組織，其臨床療效目前已得到初步驗證[10-12]。本研究患者均順利完成足量放療，且在吸入高-低氧過程中無明顯胸悶、心慌等不適，表現(xiàn)出較好的耐受性，聯(lián)合化療并未明顯增加治療的不良反應(yīng)，提示高-低氧放療對正常組織具有保護作用。

健擇為胰腺癌化療的標準藥物，它能明顯提高胰腺癌晚期患者的生存質(zhì)量和生存期[12]，治療有效率達20%～30%，中位生存期4.2～5.5個月，優(yōu)于氟脲嘧啶[13]。本組健擇化療有效率為36%，與文獻相符[13]。因健擇具有放療增敏作用，常同步進行放射治療，有效率達50%，在減輕患者疼痛方面優(yōu)于氟脲嘧啶，但足量健擇聯(lián)合放療的不良反應(yīng)較大，患者難以耐受[14]。我們采用低劑量健擇同步放療，近期有效率為66.9%，高于足量健擇化療,而在患者耐受性方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的結(jié)果顯示，兩者在疼痛減輕、鎮(zhèn)痛藥物減少、遠處轉(zhuǎn)移率及嚴重不良反應(yīng)等方面均無顯著差異，但放化療組的近期療效及12、24個月生存率均顯著優(yōu)于化療組，表明采用健擇同步高-低氧放射治療局部晚期胰腺癌有臨床應(yīng)用價值。目前仍有下列問題需要解決：(1)化療藥物的劑量及用法；(2)外照射的劑量、分割次數(shù)；(3)放療與化療的時間搭配；(4)高-低氧氣體吸入時間標準。

[1] Wardman P. Chemical radiosensitizers for use in radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol),2007,19:397-417.

[2] Vees H,Allai AS.Carbogen breathing combined with radical radiotherapy in advanced head and neck cancer patients with severe co-morbidities.Clin Oncol (R Coll Radiol),2006,18:493-496.

[3] 梁軍,孫朝陽,張文正. 食管癌低氧放療的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2003,13:11-13.

[4] 徐波,崔曉利,王爭,等. 高-低氧放療對小鼠腫瘤及正常組織的效應(yīng)初探.中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1998,7:239-242.

[5] 崔曉利，徐波，于振濤,等. 高-低氧放療分次照射對小鼠腫瘤及正常組織的劑量效應(yīng).中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志, 2000,20:261-263.

[6] 安永恒，何信佳，王麗華. 不同吸氧方式對小鼠骨髓細胞輻射后凋亡的實驗研究.中華腫瘤防治雜志,2006,13:733-736.

[7] Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial.J Clin Oncol,1997,15:2403-2413.

[8] Wilkowski R, Thoma M, Bruns C, et al. Chemoradiotherapy with gemcitabine and continuous 5-FU in patients with primary inoperable pancreatic cancer.JOP, 2006,7:349-360.

[9] Kato H ,Yamaguchi T,Saisho H，et al. Present state and future of radiation therapy for pancreatic cancer.Gan To Kagaku Ryoho,1996, 23:1642-1646.

[10] 孫衍偉,牟善強，牟玲,等.高低氧放療對Ⅰ～Ⅲ期食管癌的療效觀察.中國醫(yī)師雜志,2007,9:1683,1689.

[11] 于蘭，安永恒，張永春，等.高-低氧放射治療中晚期子宮頸癌的臨床觀察.齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2008,23：102-104.

[12] 張文俊，李兆申，鄒曉平，等. 動脈灌注吉西他濱治療晚期胰腺癌臨床研究.胰腺病學(xué)，2002,2：71-73.

[13] Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al. An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma.Cancer, 1999,85:1261-1268.

[14] Li CP, Chao Y, Chi KH, et al. Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally advanced pancreatic cancer: gemcitabine versus 5-fluorouracil, a randomized controlled study. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57: 98-104.

Valueoflowdosesofgemcitabinechemotherapycombinedwithhigh-lowoxygenradiotherapysynchronouslyfortherapyofpatientswithlocallyadvancedpancreaticcancer

DINGZhao-jun,SUNYan-wei,CHENXi-ping,ANYong-heng.

DepartmentofOncology,People′sHospitalofRizhaoCity,Rizhao276826,China

SUNYan-wei,Email:sun721688@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse effects of low doses gemcitabine chemotherapy combined with synchronous high-low oxygen radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer.MethodsFifty-six patients with locally advanced pancreatic cancer were randomly divided into two groups by envelop method: radio-chemotherapy group or chemotherapy group. Patients in radio-chmotherapy group were treated with low doses of gemcitabine chemotherapy (600 mg/m2) combined with high-low oxygen radiotherapy synchronously, paients in chmotherapy group were treated with full doses of gemcitabine chemotherapy (1000 mg/m2). The short-term effect, distant metastasis rate, clinical benefit rate, survival rate and adverse events of two groups were observed.ResultsThere was one patient achieved complete relief and 15 patients achieved partial relief in radio-chemotherapy group with an overall effective rate of 66.7%(16/24); there were 9 patients achieved partial relief in chemotherapy group with an overall effective rate of 36.0%(9/25), the difference between the two groups was statistically significant (χ2=4.6082,P=0.0318). The clinical benefit rates were 83.3%(20/24) and 60%(15/25), respectively, the difference between the two groups was not statistically significant (P=0.070). The distant metastasis rates were 66.7%(16/24) and 72%(18/25), respectively, the difference between the two groups was not statistically significant (P=0.6855). The 12, 24 months survival rates were 62.5%vs32%, 37.5%vs12%, the difference between the two groups was statistically significant (P=0.0325, 0.0380). The incidence of serious adverse events was 45.8% and 40% without statistical difference.ConclusionsLow doses of gemcitabine chemotherapy combined with high-low oxygen radiotherapy synchronously is better than full doses of gemcitabine chemotherapy with regard to total effective rates and 12, 24 months survival rates, with no obvious increase in the incidence of serious adverse events.

Pancreatic neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy; Oxygen; Gemcitabine

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.03.003

276826 山東省日照市，日照市人民醫(yī)院腫瘤科(丁兆軍、孫衍偉、陳希平)；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤治療中心(安永恒)

孫衍偉，Email: sun721688@163.com

2011-01-18)

(本文編輯：呂芳萍)