蘆 珊 周 瑋

隨著人口逐漸老齡化，60歲以上的老年女性乳腺癌患者有明顯增多的趨勢。由于老年人就診意識不強，在就診時往往已是局部晚期，不宜即時手術(shù)。目前新輔助治療在乳腺癌綜合治療中占有重要地位，其臨床應(yīng)用越來越廣泛。以往新輔助治療通常采用化療的方式，但老年乳腺癌患者多伴有其他內(nèi)科疾病，對化療耐受性差。新輔助內(nèi)分泌治療副作用小，無交叉耐藥，不降低生活質(zhì)量，尤其適用于老年人和一般情況差的患者。我院乳腺疾病診療中心于2008年5月～2010年7月對收治的58例60歲以上的老年乳腺癌患者采用新輔助內(nèi)分泌治療后手術(shù)，近期療效顯著，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

58例患者均為我院乳腺科2008年5月～2010年7月收治的60歲以上老年乳腺癌，隨機分入來曲唑組與他莫昔芬組接受新輔助內(nèi)分泌治療，各29例。入組前均粗針穿刺活檢確診，行組織學(xué)分類，分級，免疫組化檢測ER或PR陽性，HER-2及Ki-67表達情況，并通過肝臟B超，胸片及全身骨掃描排除遠處轉(zhuǎn)移。來曲唑組年齡60～76歲，中位年齡66歲。按照第6版AJCC乳腺癌TNM分期標準：Ⅱ期10例，Ⅲ期19例。其中合并高血壓18例，糖尿病15例，冠心病14例，心律不齊6例。他莫昔芬組年齡61～74歲，中位年齡64歲；Ⅱ期13例，Ⅲ期16例。其中合并高血壓20例，糖尿病17例，冠心病11例，心律不齊4例。2組一般資料情況相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 治療方法

來曲唑組：弗瑞(恒瑞制藥)2.5 mg口服，每日1次，28天為1個周期，共治療4個周期；他莫昔芬組：他莫昔芬(揚子江藥業(yè))10 mg口服，每日2次，28天為1個周期，共4個周期。治療過程中每28天復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能，臨床療效評估。內(nèi)分泌治療過程中填寫新輔助內(nèi)分泌治療觀察表，每周期對內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)進行評估?；颊咴诮Y(jié)束4個周期新輔助內(nèi)分泌治療后將根據(jù)療效接受手術(shù)治療或非手術(shù)治療。治療前后檢測Ki-67水平。

1.3 療效評價

采用體檢測量法和影像學(xué)B超的雙徑測量法，按UICC實體瘤療效評定標準分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，病情進展(PD)?？偩徑饴?RR)=CR+PR。

1.4 免疫組化結(jié)果判定

Ki-67結(jié)果判定：以腫瘤細胞出現(xiàn)明顯的棕黃色顆粒為陽性表達。根據(jù)陽性腫瘤細胞占全部腫瘤細胞的比例將陽性結(jié)果分為3級，(+):陽性細胞占10%；(++):陽性細胞占10%～60%；(+++):陽性細胞占60%以上。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包檢驗、分析。采用χ2檢驗及確切概率法進行統(tǒng)計學(xué)分析，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 新輔助內(nèi)分泌治療后的后續(xù)治療

58例患者均接受來曲唑或他莫昔芬新輔助內(nèi)分泌治療，耐受性良好。來曲唑組2例進展后改用化療，他莫昔芬組4例進展改用化療。52例患者于4周期新輔助內(nèi)分泌治療后接受手術(shù)治療，其中保乳手術(shù)11例，改良根治術(shù)36例，5例因健康因素未行手術(shù)，繼續(xù)內(nèi)分泌治療。

2.2 療效

來曲唑組CR 2例，PR 16例，SD 9例，PD 2例，臨床RR 62.1%(18/29)，超聲RR 51.7%(15/29) 。其中1例術(shù)后標本未見腫瘤殘存，獲得病理臨床緩解，1例僅殘留原位癌組織。他莫昔芬組CR 0例，PR 10例，SD 15例，PD 4例，臨床RR 34.5%(10/29)，超聲RR 27.6%(8/29)。來曲唑組臨床療效明顯優(yōu)于他莫昔芬組(χ2=4.42,P= 0.036)。

2.3 療效與諸因素的關(guān)系

來曲唑組中臨床分期Ⅲ期較Ⅱ期有效率高(P=0.017)。ER和PR均陽性較ER或PR陽性的有效率高(P=0.021)。療效與HER-2表達情況無關(guān)。他莫昔芬組中HER-2陽性的有效率更低(P=0.020)。療效與臨床分期，ER，PR表達情況無關(guān)，見表1。

表1 2組臨床療效與臨床分期，HER-2，ER及PR狀態(tài)的關(guān)系(例，%)

2.4 治療前后Ki-67變化情況與療效關(guān)系

來曲唑組中新輔助內(nèi)分泌治療后Ki-67(++～+++)表達率58.6%，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)。他莫昔芬組中治療前后比較，Ki-67明顯下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)，見表2。

表2 2組治療前后Ki-67變化情況(例，%)

2.5 治療中的不良反應(yīng)

來曲唑組3例表現(xiàn)疲勞及潮熱，2例表現(xiàn)骨關(guān)節(jié)酸痛，1例皮疹及瘙癢，均為輕度，對癥處理后耐受良好，無需停藥。他莫昔芬組4例表現(xiàn)潮熱，2例表現(xiàn)惡心及嘔吐，1例血脂輕度升高，不影響后續(xù)治療。2組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

新輔助治療又稱術(shù)前誘導(dǎo)治療，優(yōu)勢體現(xiàn)在降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，增加保乳手術(shù)機會，殺滅隱匿的微小轉(zhuǎn)移灶，真實反映藥物敏感性，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。NSABP B-18試驗[1]奠定了新輔助化療的地位，該研究將1523例乳腺癌患者,隨機分為AC(阿霉素+環(huán)磷酰胺)方案輔助化療組和AC方案新輔助化療組,隨訪5年顯示新輔助化療組保乳手術(shù)率提高，隨訪9年后，該組無病存活率和總存活率明顯延長 。但針對絕經(jīng)后激素受體陽性的老年患者，合并癥多，體質(zhì)欠佳，化療風(fēng)險大，新輔助內(nèi)分泌治療是個相對安全有效的治療方法。Semiglazov等[2]對121例絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者行新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的對照研究，結(jié)果顯示接受3個月芳香化酶抑制劑組與接受4周期AC方案化療組療效相當，且前者保乳手術(shù)率更高(33%vs 24%)?；熃M不良反應(yīng)明顯，而內(nèi)分泌組不良反應(yīng)小，耐受性良好。

ER或PR陽性的乳腺癌是真性激素依賴性腫瘤，降低或清除體內(nèi)雌激素的水平，可達到抑制激素依賴性癌細胞生長的目的。這也是內(nèi)分泌治療的作用機理。依賴確切的療效，副反應(yīng)低的優(yōu)勢，內(nèi)分泌治療從全身解救治療進展到術(shù)后輔助治療，再躍入術(shù)前新輔助治療階段。常用藥物：來曲唑，他莫昔芬等。國內(nèi)外多項臨床試驗已證實，無論在一線解救治療[3]還是在術(shù)后輔助治療中，來曲唑作為芳香化酶抑制劑用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌療效均優(yōu)于他莫昔芬。

Dixon等[4]最早開展了芳香化酶抑制劑與他莫昔芬在新輔助內(nèi)分泌治療方面的對照研究，入組136例絕經(jīng)后ER陽性的局部晚期乳腺癌患者分第三代芳香化酶抑制劑組及他莫昔芬組，前者有效率明顯高于后者。Miller等[5]報道在乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中，來曲唑，阿那曲唑及他莫昔芬的有效率分別88%，72%及46%，差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義。Eiermann等[6]牽頭的來曲唑與他莫昔芬多中心，雙盲，隨機對照研究即P024試驗，穩(wěn)固了來曲唑在新輔助內(nèi)分泌治療的作用，入組337例絕經(jīng)后ER和(或)PR陽性乳腺癌患者隨機分2組分別口服來曲唑或他莫昔芬，結(jié)果顯示來曲唑組在臨床緩解率(55%vs 36%，P<0.001)及保乳手術(shù)率方面(35% vs 25%，P<0.05)均高于他莫昔芬組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2組對藥物耐受性良好。本研究結(jié)果顯示來曲唑組及他莫昔芬組新輔助內(nèi)分泌治療后均使腫瘤縮小，降期，獲得保乳手術(shù)機會，創(chuàng)傷小，麻醉風(fēng)險低，安全性高。2組治療后臨床緩解率分別62.1%及34.5%，來曲唑組較他莫昔芬組療效更顯著，差異有統(tǒng)計性，與國內(nèi)外相關(guān)文獻報道相近。2組不良反應(yīng)輕，多體現(xiàn)在潮熱、疲勞及骨關(guān)節(jié)酸痛等方面，耐受性好，尤其適于年邁，體弱，有合并癥，局部晚期需要全身治療又不能耐受化療的老年患者。

本試驗分析了治療前后療效與臨床分期，生物學(xué)因子亞組分型的關(guān)系。來曲唑組，療效與臨床分期及ER和PR表達有關(guān)(P=0.017)。臨床分期晚，ER及PR均陽性的，有效率高，來曲唑內(nèi)分泌治療效果好，與HER-2表達無關(guān)。與李榮萍等[7]研究結(jié)果一致，來曲唑在新輔助內(nèi)分泌治療中臨床分期不同，療效差異顯著。因PR蛋白的合成需雌激素啟動，ER的調(diào)控下完成，故PR代表ER的功能活性，PR陽性的大多ER同時陽性，有效率高于ER或PR陽性。Ellis等[8]報道在HER2陽性或陰性表達的患者用來曲唑新輔助內(nèi)分泌治療的臨床緩解率分別71%和71%，超聲緩解率47%和54%，無統(tǒng)計學(xué)差異。與本試驗得出一致結(jié)論：HER-2的表達與來曲唑的療效無關(guān)。他莫昔芬組，HER2陽性表達的療效差，與臨床分期，ER及PR的表達無關(guān)。P024試驗的亞組也分析出HER2陽性的患者對他莫昔芬有抗藥性。耐藥機制可能與生長因子受體信號通路介導(dǎo)有關(guān)，他莫昔芬使EGFR /HER2表達上調(diào)，促進腫瘤的生長。具體的機理尚在研究中。但使用特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼，可抑制EGFR/ HER2而改善他莫昔芬的療效，逆轉(zhuǎn)耐藥。這給乳腺癌的治療帶來新的思路。

細胞核增生相關(guān)抗原Ki-67，能準確反映惡性腫瘤增殖率，與多種惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)。孫迪文[9]研究證實新輔助化療后Ki-67表達水平明顯下降。本研究比較了2組治療前后腫瘤細胞內(nèi)Ki-67的變化。來曲唑組及他莫昔芬組新輔助內(nèi)分泌治療后Ki-67水平均明顯下降，差異具統(tǒng)計學(xué)意義，與近年國外研究一致。P024試驗已證明來曲唑及他莫昔芬治療后Ki-67顯著下降，且來曲唑組更明顯。MPACT試驗[10]中也觀察到阿那曲唑，他莫昔芬治療后Ki-67明顯減少，與臨床療效平行。故可考慮將其作為1個新輔助內(nèi)分泌治療的療效及預(yù)后的判斷指標。

針對老年，體質(zhì)弱，伴其他重要器官疾病的絕經(jīng)后，激素受體陽性乳腺癌患者，應(yīng)用來曲唑新輔助內(nèi)分泌治療療效確切，副反應(yīng)小，安全性高，尤其體現(xiàn)在HER2陽性，Ki-67高表達的他莫昔芬及化療抵抗的人群中。因隨訪時間短，在總生存期及無瘤生存期方面的證據(jù)尚不充分。此外，還需要開展更進一步臨床研究以確定最優(yōu)的治療方案，最佳的治療期限，最適合的分子分型，使患者獲益最大，真正地實現(xiàn)個體化治療。

[1] Fisher ER,Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy:findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18 〔J〕.Cancer,2002,95(4):681.

[2] Semiglazov VF,Semiglazov VV,Dashyan GA,et al.Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen rec eptor-positive breast cancer〔J〕.Cancer,2007,110(2):244.

[3] Mouridsen H,Gershanovich M,Sun Y,et al.Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer:results of a phase Ⅲ study of the International Letrozole Breast Cancer Group〔J〕.J Clin Oncol,2001,19(10):2596.

[4] Dixon JM,Anderson TJ,Miller WR,et al.Neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer:a surgical perspective〔J〕.Eur J Cancer,2002,38(17):2214.

[5] Miller WR,Dixon JM,Cameron DA,et al.Biological and clinical effects of aromatase inhibitors in neoadjuvant therapy〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol,2001,79(1- 5):103.

[6] W Eiermann,S Paepke,J Appfelstaedt,et al.Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole:A randomized double-blind multicenter study〔J〕.Ann Oncol,2001,12 (11):1527.

[7] 李榮萍，任 佳，呂文靜，等.來曲唑在絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用〔J〕.山東醫(yī)藥，2009，49(32)：67.

[8] Ellis MJ,Tao Y,Young O,White S,et al.Estrogen-independent proliferation is present in estrogen-receptor HER2-positive primary breast cancer after neoadjuvant letrozo.e〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(19):3019.

[9] 孫迪文.新輔助化療后乳腺癌組織中survivin表達及其與Ki-67、AI的相關(guān)性研究〔J〕.實用癌癥雜志，2010,25(2):126.

[10] Smith IE,Dowsett M,Ebbs SR,et al.Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole,tamoxifen,or both in combination:the Immediate Preoperative Anastrozole,Tamoxifen,or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial〔J〕.J Clin Oncol,2005,23(22):5108.