劉金平 靳曉偉 周長芳

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是消化系統(tǒng)腫瘤中預(yù)后較差的腫瘤之一，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)和遠處臟器的轉(zhuǎn)移。在中國，大多數(shù)食管癌患者在確診時已屬晚期，往往失去了根治性手術(shù)的機會[1]。化療是晚期食管癌主要的治療手段之一。傳統(tǒng)的化療方案是以順鉑為基礎(chǔ)的PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)方案，但由于順鉑的腎毒性和5-氟尿嘧啶的消化系統(tǒng)毒性限制了其在部分患者中的應(yīng)用。我們自2009年6月～2011年4月采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌 27例，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組27例，均經(jīng)病理組織學檢查確診為食管鱗癌，20例新確診患者，7例為術(shù)后患者，既往未行放化療，其中男性19例，女性8例;年齡38～71歲，中位年齡62歲。臨床分期均為Ⅳ期，具有可測量病灶，其中肺轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移3例，縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，多發(fā)轉(zhuǎn)移 4例?；颊逰arnofsky評分≥60分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等結(jié)果提示無化療禁忌證，預(yù)期生存時間≥3個月。所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，靜脈滴注2 h?；熐?0 min采用鹽酸托烷司瓊5 mg靜脈滴注預(yù)防胃腸道反應(yīng)。替吉奧膠囊40～60 mg/次、口服(體表面積<1.25 m2者，40 mg/次；體表面積≥1.25～<1.5 m2者，50 mg/次；體表面積≥1.5 m2者，60 mg/次)，第1～14天，停藥1周，3周為1個療程。治療過程中，如患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，予升白細胞、紅細胞治療?；熎陂g注意保暖，避免冷刺激。

1.3 觀察指標

化療前后檢查患者的血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)，每療程化療間歇期間再次復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)，查體并評價全身情況。治療3個周期后行CT、超聲檢查以評價療效。

1.4 療效評價標準

近期療效評價按1981年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)；CR+PR為有效率(RR)。奧沙利鉑特殊神經(jīng)毒性分級標準：Ⅰ級為感覺異常或感覺遲鈍，在下一周期前可完全恢復(fù)功能障礙；Ⅱ級為感覺異?；蜻t鈍持續(xù)整個治療過程，但無功能障礙；Ⅲ級為長期功能障礙?？拱┧幬锊涣挤磻?yīng)分級標準按WHO常見毒性標準進行評定，分為0～4度。

2 結(jié)果

2.1 療效

27例可評價療效,其中CR 1例(3.7%),PR 12例(44.4%),SD 8例(29.6%),PD 6例(22.2%),有效率為48.1%。

2.2 不良反應(yīng)

27例患者化療后主要不良反應(yīng)為血液學毒性、胃腸道反應(yīng)和感覺神經(jīng)毒性，見表1。

表1 替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌的不良反應(yīng)(例)

血液學毒性除2例患者出現(xiàn)Ⅲ度白細胞下降外，其余均為0～Ⅱ度，經(jīng)對癥治療后患者癥狀緩解。胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，予對癥處理后患者癥狀緩解。感覺神經(jīng)毒性主要為末梢神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肢端感覺異常(麻木)，對冷刺激敏感，為劑量限制性毒性。全組患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能及心臟等損害，無治療相關(guān)性死亡，亦無因不良反應(yīng)而延緩化療的患者。

3 討論

食管癌是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，約半數(shù)以上的食管癌患者在明確診斷時已屬晚期，手術(shù)和放療均難以達到滿意的療效。在晚期食管癌的姑息和輔助治療中，化療具有非常重要的地位，已成為食管癌綜合治療的1個重要組成部分。大量文獻報道，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療食管癌的總有效率為35%～40%[2]。一些新的化療藥物，如紫杉類藥物、卡培他濱、吉西他濱和伊立替康聯(lián)合順鉑治療食管癌顯示出較高的有效率，總RR為30%～70%[3,4]。同步放化療中晚期食管癌有效率為65.4%[5]。同步放化療的中位生存時間為12～30個月，但嚴重的骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)和黏膜不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯增加，而生存時間卻無明顯延長。因此，尋找高效且低毒的化療方案和藥物勢在必行。

S-1是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,它包括替加氟(FT)和2種生化修飾劑:吉美嘧啶( CDHP)及奧替拉西鉀(OXO),按1/0.4/1(摩爾比值)組成,FT是5- Fu的前體藥物,在肝臟經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-Fu,具有優(yōu)良的口服生物利用度,半衰期長達12 h。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶,阻止5- Fu不被降解。S-1代謝后在血中產(chǎn)生5-Fu的藥效時間保持較長,取得了與5- Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶,阻斷5 -Fu的磷酸化,而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是造成5-Fu胃腸道不良反應(yīng)的主要原因。

鉑類藥物在消化道腫瘤一直應(yīng)用廣泛，其中第三代鉑類化療藥奧沙利鉑(OXA)的出現(xiàn)，使晚期消化道腫瘤的療效明顯提高，其與DDP相比有更廣譜的抗腫瘤活性且無交叉耐藥性，這可能與OXA所獨有的二氨環(huán)己烷基團避開了某些耐藥機制有關(guān)[6]。奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥,化學結(jié)構(gòu)特點由1,2二氨基環(huán)己烷基團(DACH)取代順鉑(PDD)的NH4,草酸基取代C1,因之又稱草酸鉑。DACH-Pt比PDD-Pt抑制DNA作用更強,與DNA結(jié)合速度快10倍以上,而且結(jié)合牢固,與DDP、CBP無交叉耐藥,抗癌活性高,抗癌譜廣,對多種腫瘤,包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。

本研究中，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期食管癌患者近期有效率48.1%，與文獻報道一致。

不良反應(yīng)方面,除2例患者出現(xiàn)Ⅲ度白細胞下降外，其余均為0～Ⅱ度，經(jīng)對癥治療后患者癥狀緩解；胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主；感覺神經(jīng)毒性主要為末梢神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肢端感覺異常(麻木)，為劑量限制性毒性，減量后緩解；骨髓抑制、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生情況與文獻報道相近，未見明顯的口腔炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)。除此之外，全組患者未出現(xiàn)明顯的肝腎功能及心臟等損害，無治療相關(guān)性死亡，亦無因不良反應(yīng)而延緩化療的患者。

本研究結(jié)果表明，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案用于晚期食管癌患者化療，給藥方便，療效肯定，患者不良反應(yīng)耐受性良好。因此替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案可作為晚期食管癌化療的1種理想選擇方案。

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