任 翔 綜述，胡書海 審校

(大連醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044)

種植體周圍炎是指發(fā)生在正常行使功能的骨性結(jié)合種植體周圍組織的慢性進(jìn)展性炎癥， 可使種植體周圍支持骨喪失，形成種植體周袋，最終因種植體松動(dòng)脫落而導(dǎo)致種植失敗。在不同種植系統(tǒng)中的發(fā)病率約為4%～15%[1]，但其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。學(xué)者們對(duì)種植體周圍炎齦溝液(peri-implants sulcular fluid，PISF)中的細(xì)胞因子在炎癥性反應(yīng)中的作用進(jìn)行了探討。近年來(lái)研究表明，白細(xì)胞介素(interleuk in，IL)1是造成種植體周圍軟、硬組織損害的重要細(xì)胞因子之一。

1 種植體周圍炎

種植體與周圍骨組織在骨性結(jié)合后,其與骨組織間缺少了天然牙根的重要結(jié)構(gòu)——牙周膜。與天然牙牙周組織相比，種植體頸部周圍組織上皮的細(xì)胞層數(shù)較少，細(xì)胞排列疏松，基板與半橋粒附著薄弱；種植體周圍組織中的膠原纖維相對(duì)于牙周膜含量較高，成纖維細(xì)胞及血管分布較少，這種界面結(jié)構(gòu)對(duì)種植體周圍致病菌的防御能力較差，易被種植體周圍致病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素及其代謝產(chǎn)物侵襲，引發(fā)的炎癥反應(yīng)較弱，病變組織不易被修復(fù)。

伴隨菌斑積聚而來(lái)的細(xì)菌感染是導(dǎo)致種植體周圍炎的最主要因素，影響種植牙周圍軟硬組織健康的微生物,主要集中在革蘭氏陰性厭氧菌和螺旋體[2]。研究認(rèn)為，種植體周圍炎是種植后細(xì)菌再定植過(guò)程中的一種菌群失調(diào)癥，是宿主對(duì)種植治療和微生物等因素的炎癥性反應(yīng)。

2 IL-1家族

IL-1是一種具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，作用于機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，可參與免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎性反應(yīng)及致熱作用,亦可介導(dǎo)多種病理?yè)p害。IL-1家族由IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-1 I型受體和IL-1 II型受體5種成分組成。IL-1α、IL-1β、IL-1ra是3種結(jié)構(gòu)相似的多肽，IL-1α、IL-1β兩種蛋白識(shí)別相同靶細(xì)胞上的受體，并產(chǎn)生相同的生物學(xué)效應(yīng)。IL-1ra是與IL-1α、IL-1β競(jìng)爭(zhēng)IL-1受體的一種多肽，通過(guò)阻斷IL-1與其表面受體結(jié)合而抑制IL-1活性。IL-1有兩種受體，即I型受體和II型受體，IL-1主要是通過(guò)細(xì)胞表面的受體起作用，其絕大多數(shù)生物學(xué)功能是通過(guò)I型受體介導(dǎo)，I型受體既可識(shí)別IL-1α，又能識(shí)別IL-1β。

IL-1作為牙周免疫應(yīng)答中重要的炎性因子，在牙周組織生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。齦溝中多種與牙周炎有關(guān)的革蘭氏陰性菌均能介導(dǎo)IL-1產(chǎn)生。研究顯示，IL-1在牙周炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答過(guò)程中，能夠激活淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)前列腺素的釋放，通過(guò)增強(qiáng)纖溶蛋白酶原和金屬蛋白酶基因的表達(dá)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞聚集、纖維組織溶解、骨組織脫礦，是造成牙周組織損害的重要細(xì)胞因子之一。由于在微生物學(xué)和臨床病理表現(xiàn)方面種植體周圍炎與牙周炎極其相似，很多學(xué)者認(rèn)為，宿主對(duì)種植治療和微生物等因素的炎性反應(yīng)激活和釋放了一些細(xì)胞因子(如IL-1等)，這些因子的產(chǎn)生增加了破骨細(xì)胞的活性，從微觀上調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的過(guò)程，從而引起種植體周圍炎。

3 齦溝液IL-1水平與種植體周圍炎

IL-1等細(xì)胞因子均通過(guò)旁分泌、自分泌調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性，參與炎性過(guò)程，導(dǎo)致組織破壞。鑒于種植體周圍炎與天然牙周炎的相似性，學(xué)者們對(duì)種植體周圍炎患者種植體周圍齦溝液中IL-1的水平進(jìn)行了檢測(cè)，并試圖將其作為評(píng)價(jià)種植體周圍組織健康程度和種植體周圍炎治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。

Perala等[3]利用細(xì)胞培養(yǎng)法，發(fā)現(xiàn)種植體可以刺激人外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，認(rèn)為少量的IL-1β利于種植體周圍骨組織的改建，而高水平的IL-1β恐與炎癥有關(guān)。之后的研究也報(bào)道了在患有種植體周圍炎的齦溝液中IL-1β的聚集量增高，并且指出齦溝液中IL-1β可作為種植體周圍炎癥的標(biāo)志物[4-5]。Panagakos等[6]研究結(jié)果認(rèn)為對(duì)齦溝液中細(xì)胞分子的測(cè)定，不僅是診斷種植體周圍炎的有效工具，同時(shí)也是對(duì)伴有進(jìn)行性骨喪失的種植體周圍炎治療效果的檢測(cè)手段。通過(guò)對(duì)失敗種植體及其周圍組織進(jìn)行免疫組化研究也顯示IL-1α水平較正常牙周組織顯著增高。Javed等[7]研究中指出，與對(duì)照組相比患有種植體周圍炎齦溝液中IL-1β不僅顯示高水平，而且IL-1基因多態(tài)性與種植體周圍炎呈正相關(guān)。但是，Hultin[8]研究小組在對(duì)健康和患病種植體周圍齦溝液中IL-1β水平進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)并無(wú)差異，認(rèn)為IL-1與種植體周圍炎沒有關(guān)聯(lián)。

4 IL-1基因多態(tài)性與種植體周圍炎

遺傳因素在人類很多疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，一些特定的基因決定了疾病的易感性。很多研究已表明，個(gè)體對(duì)牙周病的敏感性由遺傳因素決定，其中IL-1基因家族的多態(tài)性增加了宿主對(duì)疾病的易感性，可以用來(lái)評(píng)價(jià)牙周疾病的危險(xiǎn)性。多位學(xué)者研究認(rèn)為[6,13]，IL-1β的水平是種植體周圍炎病因?qū)W研究的有用指標(biāo)，提示種植體周圍炎的發(fā)病與牙周炎遺傳機(jī)制相似。Laine等[10]發(fā)現(xiàn)，IL-1 RN在調(diào)節(jié)牙周組織炎癥反應(yīng)方面起重要作用。選擇120名高加索人為對(duì)象，對(duì)其中71 例種植體周圍炎患者(實(shí)驗(yàn)組)和49例種植體健康患者(對(duì)照組)進(jìn)行基因多態(tài)性對(duì)比研究，結(jié)果IL-1 RN等位基因2被發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組間差異有顯著性意義，確定IL-1 RN等位基因2攜帶者與種植體周圍炎相關(guān)，并推測(cè)是種植體周圍炎的高危因素之一。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究顯示，攜帶IL-1 B-511等位基因Ⅱ/Ⅱ與早期種植體邊緣性骨喪失有關(guān)聯(lián)，其結(jié)論是漢族人群中純合子IL-1B攜帶者的骨組織大量喪失的原因在于炎性因子IL-1β的大量產(chǎn)生[11]。這與Shimpuku等[12]的研究結(jié)果相一致。最近，有研究者將155名高加索葡萄牙人種植患者分為成功組和未成功組，通過(guò)提取患者口腔黏膜的DNA，利用PCR法對(duì)其基因多態(tài)性進(jìn)行了對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)IL-1A等位基因1與2和IL-1B等位基因1與2均與種植體成功與否密切相關(guān)[13]。而Lachmann等[14]選擇29例種植患者(其中11例患有種植體周圍炎)進(jìn)行研究，用ELISA法檢測(cè)每個(gè)被選種植體(每例患者選擇一個(gè)種植體)每個(gè)部位IL-1B、纖溶酶原激活物抑制劑II 和前列腺素E2的齦溝液體積濃度。對(duì)這3種物質(zhì)和溝液流速的關(guān)系進(jìn)行線性回歸分析，檢測(cè)IL-1A和IL-1B基因型對(duì)種植體周健康狀況和生化炎癥狀態(tài)的可能影響。結(jié)果提示，IL-1基因多態(tài)性對(duì)于種植體齦溝免疫應(yīng)答的作用極小，針對(duì)已出現(xiàn)種植體周圍炎的病變部位這一影響似乎很局限。Melo等[15]的最新研究也認(rèn)為IL-1基因多態(tài)性對(duì)種植體周疾病沒有影響。

Andreiotelli等[16]總結(jié)認(rèn)為，吸煙與IL-1陽(yáng)性基因型基因多態(tài)性之間存在協(xié)同效應(yīng)，可顯著增加種植體喪失的比率。Feloutzis 等[17]選擇了90 例種植患者，在修復(fù)治療完成后和復(fù)查時(shí)采用數(shù)字化測(cè)量種植體周圍骨水平的變化情況，同時(shí)測(cè)定基因型，研究IL-1基因多態(tài)性與種植體周圍骨吸收的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，不吸煙和重度吸煙人群中，基因型陽(yáng)性患者種植體周圍的絕對(duì)骨水平和每年吸收量存在顯著差異，但基因型陰性者則無(wú)顯著差異。這一結(jié)果提示，白細(xì)胞介素基因型與吸煙聯(lián)系在一起時(shí)，種植體周圍骨吸收的危險(xiǎn)性可能大大增加。Gruica 等[18]的回顧性調(diào)查研究認(rèn)為，雖然對(duì)于非吸煙人群，其IL-1基因型與種植體周圍炎無(wú)顯著關(guān)系；但對(duì)于重度吸煙人群，IL-1陽(yáng)性基因型與種植體并發(fā)癥存在明顯相關(guān)性。

在本綜述引用的文獻(xiàn)中，多數(shù)研究由于研究對(duì)象數(shù)量過(guò)少，無(wú)法得出一個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，而其它的研究又因其自身設(shè)計(jì)存在缺欠，致使最終結(jié)果的可靠性在一定程度上受到質(zhì)疑。為了證實(shí)這一觀點(diǎn)，尚需通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)深入研究。

[1] 宿玉成. 現(xiàn)代口腔種植學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004. 399-400.

[2] 楊曉峰, 趙士芳, 陳莉麗. 種植體周圍炎齦下優(yōu)勢(shì)厭氧菌群的研究[J]. 口腔頜面外科雜志, 1999, 9(2):116-118.

[3] Perala DG, Chapman RJ, Gelfand JA, et al. Relative production of IL-1 beta and TNF alpha by mononuclear cells after exposure to dental implants[J]. J Periodontol, 1992, 63(5):426-430.

[4] Curtis DA, Kao R, Plesh O, et al. Crevicular fluid analysis around two failing dental Implants: a clinical report[J]. J Prosthodont, 1997, 6(3):210-214.

[5] Murata M, Tatsumi J, Kato Y, et al. Osteocalcin, deoxypyridinoline and interleukin-1 beta in peri-implant crevicular fluid of patients with peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2002, 13(6):637-643.

[6] Panagakos FS, Aboyoussef H, Dondero R, et al. Detection and measurement of inflammatory cytokines in implant crevicular fluid: a pilot study[J]. Int J Oral Maxillofac Implants, 1996, 11(6):794-799.

[7] Javed F, Al-Hezaimi K, Salameh Z, et al. Proinflammatory cytokines in the crevicular fluid of patients with peri-implantitis[J]. Cytokine, 2011, 53(1):8-12.

[8] Hultin M, Gustafsson A, Hallstr?m H, et al. Microbiological findings and host response in patients with peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2002, 13(4):349-358.

[10] Laine ML, Leonhardt A, Roos-Jansaker AM, et al. IL-1RN gene polymorphism is associated with peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2006, 17(4):380-385.

[11] Lin Y, Huang P, Lu X, et al. The relationship between IL-1 gene polymorphism and marginal bone loss around dental implants[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2007, 65(11):2340-2344.

[12] Shimpuku H, Ohura K. Association of interleukin-1 gene polymorphisms with adult periodontitis[J]. J Osaka Dental University, 2001, 35(2):99-104.

[13] Vaz P, Gallas MM, Braga AC, et al. IL1 gene polymorphisms and unsuccessful dental implants[J]. Clin Oral Implants Res, 2011, Nov 10. doi: 10.1111/j.1600-0501.2011.02322.x.

[14] Lachmann S, Kimmerle-Muller E, Axmann D, et al. Associations between peri-implant crevicular fluid volume, concentrations of crevicular inflammatory mediators, and composite IL-1A-889 and IL-1B+3954 genotype. A cross-sectional study on implant recall patients with and without clinical signs of peri-implantitis[J]. Clin Oral Implants Res, 2007, 18(2):212-223.

[15] Melo RF, Lopes BM, Shibli JA, et al. Interleukin-1β and Interleukin-6 Expression and Gene Polymorphisms in Subjects with Peri-Implant Disease[J]. Clin Implant Dent Relat Res, 2011 Mar 17. doi: 10.1111/j.1708-8208.2010.00325.x.

[16] Andreiotelli M, Koutayas S, Madlanos P, et al. Relationship between interleukin-1 genotype and peri-implantitis: A literature review[J]. Quintessence Int, 2008, 39:289-298.

[17] Feloutzis A, Lang NP, Tonetti MS, et al. IL-1 gene polymorphism and smoking as risk factors for peri-implant bone loss in a well-maintained population[J]. Clin Oral Implants Res, 2003, 14(1):10-17.

[18] Gruica B, Wang HY, Lang NP, et al. Impact of IL-1 genotype and smoking status on the prognosis of osseointegrated implants[J]. Clin Oral Implants Res, 2004, 15(4):393-400.