劉克辛

(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用與臨床安全用藥

劉克辛

(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是存在于機(jī)體幾乎所有器官的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其功能是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能變化直接影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。在臨床上，很多藥物聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生藥物相互作用的靶點(diǎn)就是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用與藥物療效、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床安全用藥休戚相關(guān)。

轉(zhuǎn)運(yùn)體;藥物相互作用;藥代動(dòng)力學(xué)

2001年8月8日，拜耳公司宣布在全球停止銷(xiāo)售抗高血脂藥物西立伐他汀(Cerivastatin)［1-3］。這是因?yàn)槲髁⒎ニ∨c貝特類(lèi)抗高血脂藥物吉非貝齊(Gemfibrozil)聯(lián)合應(yīng)用后可發(fā)生嚴(yán)重的轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)，導(dǎo)致肌病 /橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性增加，甚至使多名用藥者死亡［4］。此外，當(dāng)抗心律失常藥奎尼丁與止瀉藥洛哌丁胺合用時(shí)，也可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI發(fā)生，使患者發(fā)生嚴(yán)重的呼吸衰竭［5］。每年，國(guó)際上因藥物毒性以及嚴(yán)重不良反應(yīng)而撤出銷(xiāo)售市場(chǎng)的藥物屢見(jiàn)不鮮，其中由于轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI而撤出的上市新藥有增加的趨勢(shì)。臨床上因DDI而發(fā)生的藥害事件嚴(yán)重威脅著人民的健康。本文從藥代動(dòng)力學(xué)的角度，闡述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物的吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)上介導(dǎo)而發(fā)生的DDI，旨在提醒醫(yī)護(hù)人員重視轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI，在臨床藥物治療中避免人為的藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與DDI的概念

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(Transporte)是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是藥物載體的一種。在機(jī)體幾乎所有器官，特別是胃腸道、肝臟、腎臟、腦等機(jī)體重要器官均存在著藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(圖1)。藥物經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。按轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和方向的不同，轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體(uptake transporter)和外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體(efflux transporter)。攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體的主要功能是促進(jìn)藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)吸收，如小腸黏膜上皮細(xì)胞的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(oligopeptide transporter 1，PEPT1)促進(jìn)寡肽的吸收［6-9］;肝細(xì)胞血管側(cè)膜的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)可轉(zhuǎn)運(yùn)普伐他汀，使之?dāng)z取入肝細(xì)胞［10-11］;而外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體的主要功能則是將藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，限制藥物的攝取和吸收，其功能類(lèi)似外排泵，如在肝細(xì)胞膽管側(cè)膜的P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp，又稱(chēng) MDR1)［12-13］、多藥耐藥相關(guān)蛋白 2(multidrug resistance associated protein，MRP2)［14-15］等。很多藥物聯(lián)合用藥時(shí)DDI的靶點(diǎn)就是藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響與藥物療效、DDI、藥物不良反應(yīng)以及藥物解毒等密切相關(guān)。目前，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI在臨床藥物治療中已被高度重視。

圖1 機(jī)體主要器官上的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體Fig 1 Major drug transporters in human

DDI是指一種藥物改變了同時(shí)服用的另一種藥物的藥理效應(yīng)。其結(jié)果是一種藥物的效應(yīng)加強(qiáng)或削弱，也可能導(dǎo)致兩種藥物的效應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)或削弱。針對(duì)DDI的臨床結(jié)果，可分為對(duì)臨床療效有益DDI和不利DDI。有益DDI可因提高臨床療效、減少不良反應(yīng)、節(jié)約藥物、降低藥物治療費(fèi)用等而被臨床積極利用;不利DDI可導(dǎo)致療效降低、無(wú)效、發(fā)生藥物不良反應(yīng)甚至藥物毒性增加。DDI有三種作用方式，即藥代動(dòng)力學(xué)方面的DDI、藥效學(xué)方面的DDI和體外DDI(如配伍禁忌)［16］。目前，臨床上凸顯的DDI問(wèn)題主要表現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)方面。藥代動(dòng)力學(xué)DDI是指一種藥物改變了另一種藥物的吸收、分布、代謝及排泄，從而使血藥濃度升高或降低，影響了藥物的療效，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不良反應(yīng)甚至危及患者的生命。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與是產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)DDI的重要因素之一。廣義上講，DDI中所指的“藥物”也可以是藥物以外的化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)可以包括煙酒等嗜好品、濫用的毒品、食品或保健品中的某種化學(xué)成分、食品添加劑或其中的農(nóng)藥殘留、污染物等。

2 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物吸收的DDI

影響藥物吸收的DDI將導(dǎo)致藥物的吸收速率或吸收程度發(fā)生改變，或?qū)Χ呔a(chǎn)生影響。一般認(rèn)為，當(dāng)藥物吸收程度的改變?cè)?0%以上時(shí)有臨床意義。聯(lián)合用藥時(shí)，藥物在吸收過(guò)程中的任一環(huán)節(jié)都可能發(fā)生DDI而影響其吸收。由于小腸是口服藥物吸收的主要部位，因此藥物在小腸發(fā)生的DDI最常見(jiàn)。

如上所述，小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體。PEPT1為708-710個(gè)氨基酸(分子量為75kD)組成的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞頂側(cè)膜上，為低親和力/高容量藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。質(zhì)子偶聯(lián)是PEPT1轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特征，即轉(zhuǎn)運(yùn)底物的能量依賴(lài)于胞外較高的H+，H+為PEPT1轉(zhuǎn)運(yùn)其底物藥物的驅(qū)動(dòng)力，亦即酸性環(huán)境利于 PEPT1 底物藥物的吸收［6-9，17-18］。PEPT1典型的底物為二肽、三肽類(lèi)藥物，如抗腫瘤藥烏苯美司(二肽)［19-20］。由于 β - 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素［21］、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)［17，22］、伐昔洛韋［17］等藥物有類(lèi)似于二肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此也為PEPT1的典型底物。頭孢氨芐的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似苯丙氨酸-半胱氨酸-纈氨酸組成的三肽，為PEPT1的底物。當(dāng)頭孢氨芐與同是PEPT1底物的ACEI喹那普利口服合用后，由于二者競(jìng)爭(zhēng)小腸上的PEPT1，頭孢氨芐的吸收速率常數(shù)降低了30%，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)亦下降了30%，致使彼此的血藥濃度均顯著降低［22］。這提示，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和ACEI在臨床上不宜口服合用，因?yàn)檫@兩類(lèi)藥物均為PEPT1的底物，有發(fā)生DDI的可能，其結(jié)果表現(xiàn)在二者的血藥濃度均可能低于治療濃度而不能達(dá)到有效的治療效果。同理，兩種以上的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素或兩種以上的ACEI在臨床上也不宜口服合用。因?yàn)楹嫌煤蟛粌H不能達(dá)到療效，還可能增加因DDI所導(dǎo)致的毒性反應(yīng)。作者最近的研究結(jié)果也表明，頭孢氨芐與具有抗肝炎活性的二肽JBP485(羥脯氨酸-絲氨酸)［23-25］給大鼠同時(shí)口服時(shí)，可使頭孢氨芐的AUC和血藥峰濃度(Cmax)顯著下降(圖2A)，而相同劑量的二者同時(shí)靜脈注射時(shí)則頭孢氨芐的血藥濃度幾乎不發(fā)生變化(圖2B)［8］。進(jìn)一步的在體小腸灌流、離體翻轉(zhuǎn)腸實(shí)驗(yàn)均證明頭孢氨芐與二肽JBP485相互作用的靶點(diǎn)在小腸。而用PEPT1的基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞，用高表達(dá)PEPT1基因的細(xì)胞進(jìn)行攝取實(shí)驗(yàn)，證明頭孢氨芐與JBP485競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸的靶點(diǎn)基因PEPT1，從而使頭孢氨芐的吸收明顯減少［8］。這提示在臨床上β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與二肽類(lèi)藥物不能聯(lián)合口服。同理，兩種PEPT1底物的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、ACEI等也不宜聯(lián)合口服給藥。

圖2 頭孢氨芐與JBP485在大鼠胃腸道的相互作用［8］(修改引用)Fig 2 Interaction between cephalexin and JBP485 in rat intestine

在小腸上皮細(xì)胞上還存在著外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp。P-gp的作用是將其底物藥物外排至腸腔，防止其吸收入血。地高辛是P-gp底物，奎尼丁、維拉帕米、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、羅紅霉素和伊曲康唑等均為P-gp的抑制劑。當(dāng)?shù)馗咝僚c這些P-gp抑制劑合用時(shí)，由于地高辛的外排被P-gp抑制劑所抑制，可導(dǎo)致地高辛吸收增加，血藥濃度增加50% ～300%，極易導(dǎo)致地高辛中毒［26-27］。而地高辛與P-gp誘導(dǎo)劑利福平同時(shí)口服時(shí)，由于利福平促進(jìn)了P-gp在胃腸道的外排，因此導(dǎo)致地高辛血藥濃度下降。但是地高辛與利福平同時(shí)靜脈注射時(shí)，則不影響地高辛的血藥濃度，這說(shuō)明地高辛與利福平在胃腸道與P-gp發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致地高辛血藥濃度降低而達(dá)不到療效［28］。臨床上，地高辛是治療指數(shù)低的藥物之一，用藥時(shí)容易出現(xiàn)地高辛中毒。特別是和P-gp的底物藥物合用時(shí)，更容易發(fā)生藥物中毒反應(yīng)。因此，臨床上若發(fā)現(xiàn)地高辛與P-gp抑制劑合并用藥的處方時(shí)，一定要對(duì)處方進(jìn)行嚴(yán)格審查。不得已聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，一定要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以防地高辛過(guò)量中毒。

鑒于PEPT1的生理底物為二肽或三肽及與其結(jié)構(gòu)相似的化合物，因此可將一些口服吸收差、生物利用度低的藥物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后使之成為PEPT1的底物進(jìn)而改善其吸收。如甲基多巴接上一個(gè)L-苯丙氨酸的結(jié)構(gòu)修飾后，其生物利用度提高3倍左右［29］。

3 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物分布的DDI

在機(jī)體的許多器官中都存在著藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp，除了小腸上皮細(xì)胞外，膽管上皮細(xì)胞、腎小管近端內(nèi)皮細(xì)胞、血腦屏障、血睪屏障、胎盤(pán)屏障等［30-31］也有P-gp分布。P-gp為藥物外排泵，可將肝臟的P-gp底物轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中，也可將P-gp底物從血腦屏障或胎盤(pán)屏障排出，并可限制其進(jìn)入血腦屏障或胎盤(pán)屏障。如果臨床上同時(shí)給予P-gp底物的藥物，則在P-gp結(jié)合位點(diǎn)上將發(fā)生DDI，影響藥物的外排而使藥物在組織的分布發(fā)生變化。如止瀉藥咯哌丁胺作用于胃腸道的阿片受體起到止瀉作用，雖是P-gp的底物，但單用時(shí)由于血腦屏障P-gp的外排作用，腦內(nèi)藥物濃度很低，不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制作用。但當(dāng)臨床上咯哌丁胺與P-gp抑制劑奎尼丁合用時(shí)，由于奎尼丁抑制了中樞P-gp外排咯哌丁胺的作用，使一般情況下幾乎不能進(jìn)入中樞的咯哌丁胺避開(kāi)了P-gp對(duì)其的外排而導(dǎo)致咯哌丁胺的腦內(nèi)濃度明顯增加。咯哌丁胺作用于中樞的阿片受體后可產(chǎn)生嚴(yán)重呼吸抑制等神經(jīng)毒性。值得強(qiáng)調(diào)的是，能監(jiān)測(cè)出咯哌丁胺血中濃度升高的時(shí)間遲于中樞副作用表現(xiàn)的時(shí)間。奎尼丁與咯哌丁胺合用60 min后才能檢測(cè)到咯哌丁胺的血中濃度升高，而產(chǎn)生中樞明顯副作用的時(shí)間在合用后30 min，到60 min時(shí)已非常嚴(yán)重 (圖3)［32］。這說(shuō)明臨床上單純依靠血藥濃度監(jiān)測(cè)來(lái)判斷有否不良DDI是不可取的。因此，臨床醫(yī)生、臨床藥師掌握藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI并明確其作用機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)臨床安全合理用藥極為重要。

圖3 奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血藥濃度升高(B)［32］(修改引用)Fig 3 Respiratory depression(A)and increased plasma loperamide concentration(B)induced by co-administration of quinidine with loperamide

4 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物代謝的DDI

通過(guò)影響藥物代謝而產(chǎn)生的DDI約占藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的40%，是最具臨床意義的一類(lèi)相互作用。臨床上，這類(lèi)相互作用最常見(jiàn)的主要涉及藥物代謝酶I相反應(yīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)系統(tǒng)。在人類(lèi)肝臟中與藥物代謝密切相關(guān)的CYP亞型主要有 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，它們占肝臟中CYP總含量的75%以上。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物代謝而產(chǎn)生的DDI主要發(fā)生在具有二重性性質(zhì)的藥物上，即該藥物既是某轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物(或抑制劑)同時(shí)又是某CYP亞型的底物(或抑制劑)。如本文開(kāi)始提到的西立伐他汀之所以被撤出市場(chǎng)，就是因?yàn)槠渑c貝特類(lèi)抗高血脂藥吉非貝齊聯(lián)合應(yīng)用后由于嚴(yán)重的DDI而導(dǎo)致多人死亡。西立伐他汀與吉非貝齊聯(lián)合口服后，可導(dǎo)致西立伐他汀的血藥濃度明顯升高，AUC可增加4.4 倍，Cmax升高 2.5 倍，血漿半衰期延長(zhǎng) 2.4倍［33］。西立伐他汀是肝細(xì)胞血管側(cè)膜上有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)的底物，經(jīng)OATP攝取入肝細(xì)胞，而吉非貝齊也為OATP的底物。西立伐他汀與吉非貝齊合用后，由于吉非貝齊競(jìng)爭(zhēng)了OATP對(duì)西立伐他汀的肝攝取，使西立伐他汀的肝清除率下降而過(guò)多的進(jìn)入血中，使其血藥濃度升高。此外，吉非貝齊又是肝細(xì)胞內(nèi)代謝西立伐他汀的CYP2C8的抑制劑。當(dāng)西立伐他汀與吉非貝齊合用后，吉非貝齊抑制了西立伐他汀的肝代謝，進(jìn)一步使西立伐他汀的血藥濃度升高［34-35］。這種在轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶水平上發(fā)生DDI所產(chǎn)生的后果，對(duì)病人來(lái)說(shuō)可謂是“雪上加霜”，這可能是西立伐他汀與吉非貝齊合用后產(chǎn)生嚴(yán)重不良DDI的作用機(jī)制。除了西立伐他汀與吉非貝齊合用導(dǎo)致前者血藥濃度明顯升高外，西立伐他汀與環(huán)孢素A聯(lián)合口服后，也可使西立伐他汀血藥濃度顯著上升。其程度和原理與西立伐他汀和吉非貝齊合用時(shí)相似［36-37］。

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物代謝的DDI也經(jīng)常發(fā)生在某些食物與藥物合用時(shí)。如食用葡萄柚汁后再服用抗高血脂藥洛伐他汀，可導(dǎo)致后者的血藥濃度明顯上升，AUC明顯增加，某些病人可產(chǎn)生嚴(yán)重的洛伐他汀中毒反應(yīng)。葡萄柚汁中含有黃酮類(lèi)柚苷、呋喃香豆素香檸檬素(furano coumarins bergamottm)和6＇7＇- 雙氫香檸檬素 (6＇7＇-dihydrobergamottin)。這幾種化學(xué)物質(zhì)是P-gp的底物，而洛伐他汀也是P-gp的底物。當(dāng)葡萄柚汁與洛伐他汀同服時(shí)，由于葡萄柚汁中P-gp的底物與洛伐他汀競(jìng)爭(zhēng)小腸上的P-gp，使P-gp不能外排洛伐他汀而導(dǎo)致洛伐他汀經(jīng)小腸吸收增多，血中濃度升高。除此之外，葡萄柚汁中的黃酮類(lèi)柚苷物質(zhì)和洛伐他汀均為CYP3A4的底物。二者合用后，可相互抑制對(duì)方被CYP3A4代謝而使其血藥濃度升高。因此，與西立伐他汀和吉非貝齊合用時(shí)發(fā)生DDI的機(jī)制相似，葡萄柚汁也可同時(shí)通過(guò)抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體和CYP的功能而導(dǎo)致洛伐他汀的血藥濃度升高［38-39］。

臨床上，中草藥與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用后所發(fā)生的DDI越來(lái)越多地被醫(yī)護(hù)人員所重視。大量的體內(nèi)體外研究表明，中草藥中的成分對(duì)于藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能可產(chǎn)生明顯的影響，從而導(dǎo)致藥物的體內(nèi)過(guò)程發(fā)生改變。如圣約翰草合劑 (St.John’s Wort)是西方廣泛應(yīng)用的中草藥(貫葉連翹)制劑，它能抑制5-HT的再攝取，提高腦內(nèi)的5-HT水平，為常用的抗抑郁藥物。臨床研究表明，圣約翰草合劑與抗艾滋病藥物茚地那韋(indinavir)合用后可使后者的血藥濃度大大增加［40］(圖4)。其機(jī)制主要是圣約翰草合劑中貫葉連翹含有的金絲桃素(hypericin)對(duì) CYP3A4有很強(qiáng)的抑制作用，因此使CYP3A4的底物茚地那韋不能被代謝而導(dǎo)致其血藥濃度升高。此外，金絲桃素與茚地那韋均為小腸上外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物［41］，金絲桃素競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp后，茚地那韋則可避開(kāi)P-gp的外排作用，使其經(jīng)小腸吸收入血的濃度大大增加。同理，圣約翰草合劑與抗精神病藥物氯氮平(clozapine)合用后，也可導(dǎo)致氯氮平的血藥濃度明顯增加［42］。

圖4 圣約翰草合劑對(duì)茚地那韋血漿濃度的影響［40］(修改引用)Fig 4 Effect of St.John’s Wort on concentration of indinavir in plasma

5 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物排泄的DDI

很多藥物(包括代謝物)通過(guò)腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌后由尿排出體外。聯(lián)合用藥時(shí)，如果兩種或多種藥物同時(shí)經(jīng)腎小管的相同主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌，則會(huì)由于競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用減少某些藥物的排泄。例如，腎小管有許多轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)某些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，在這些轉(zhuǎn)運(yùn)體中，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(oganic anion transporters，OATs)和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(oganic cation transporters，OCTs)對(duì)腎排泄藥物起了重要的作用。OATs的主要功能是在腎臟主動(dòng)分泌弱酸性藥物，如甲氨蝶呤、西多福韋、阿德福韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、丙磺舒、氨苯砜、β-內(nèi)酰胺類(lèi)和非甾體類(lèi)抗炎藥等［8，43］。OCTs主動(dòng)分泌弱堿性藥物如齊多夫定、拉米夫定、沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、普魯卡因、普魯卡因酰胺、氯苯那敏等［44-45］。如果經(jīng)同一轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物聯(lián)合應(yīng)用，則可能發(fā)生DDI而影響這些藥物的腎臟排泄。例如，法莫替丁的腎小管主動(dòng)分泌主要經(jīng)OAT3介導(dǎo)，小部分經(jīng)OCT2介導(dǎo)。法莫替丁與丙磺舒合用時(shí)，由于丙磺舒能競(jìng)爭(zhēng)性抑制OAT3活性，導(dǎo)致法莫替丁的腎清除明顯降低［46］。法莫替丁給藥量的80%以原形從尿中排泄，腎清除率下降會(huì)導(dǎo)致藥物在血中蓄積，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致藥物中毒。此外，丙磺舒還能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制青霉素、阿司匹林、頭孢噻吩、吲哚美辛、對(duì)氨基水楊酸等藥物經(jīng)腎小管的OATs分泌，減少了這些藥物的尿中排泄，因此可使這些藥物血中濃度升高。利尿藥呋塞米可抑制尿酸經(jīng)腎小管的OATs分泌，使其在體內(nèi)蓄積，誘發(fā)痛風(fēng)［47］。臨床上非甾體抗炎藥可增加甲氨蝶呤的毒性，與非甾體抗炎藥抑制甲氨蝶呤經(jīng)腎小管的OATs分泌有關(guān)［48］。如果臨床需要合用非甾體抗炎藥和甲氨蝶呤，則甲氨蝶呤的劑量應(yīng)減半。此外，還應(yīng)密切觀察骨髓毒性反應(yīng)。

臨床上，奎尼丁與地高辛同時(shí)給藥時(shí)，地高辛的血藥濃度明顯升高。這是由于奎尼丁抑制了腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此導(dǎo)致地高辛的血藥濃度明顯升高［49-50］。

作者最近的研究表明，二肽類(lèi)物質(zhì)JBP485和頭孢氨芐同時(shí)靜脈注射后，可導(dǎo)致后者的尿中累積排泄量明顯減少，這是因?yàn)槎呔鶠槟I小管上皮細(xì)胞上OATs的底物，JBP485競(jìng)爭(zhēng)性抑制了頭孢氨芐經(jīng)OATs排泄所致。作者發(fā)現(xiàn)二肽類(lèi)物質(zhì)也是OATs的底物，在世界上屬首次報(bào)道［8］。同理，作者發(fā)現(xiàn)JBP485還可減少ACEI賴(lài)諾普利的尿中累積排泄量［51］。從而首次揭示，賴(lài)諾普利也是 OATs的底物。因此提示，在臨床上二肽類(lèi)藥物與β-內(nèi)酰胺抗生素、二肽類(lèi)藥物與ACEI聯(lián)合用藥時(shí)，要警惕因DDI而導(dǎo)致的藥物蓄積中毒。

6 結(jié) 語(yǔ)

分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)DDI的研究水平推上了一個(gè)新的、更高的臺(tái)階。伴隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，科學(xué)實(shí)用化、產(chǎn)業(yè)化越來(lái)越多的得到社會(huì)的普遍認(rèn)可。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)從家喻戶曉上升到醫(yī)藥學(xué)研究的必經(jīng)之路。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI研究已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)到了病床。而評(píng)價(jià)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與DDI作用機(jī)制的新技術(shù)及新方法的不斷涌現(xiàn)，將大大提高預(yù)測(cè)DDI的水平，保證臨床藥物治療的質(zhì)量。醫(yī)護(hù)人員、臨床藥學(xué)工作者以及病人對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)DDI的理解、重視和掌握，必將大大減少臨床藥物治療中出現(xiàn)的藥害事件，使“以病人為本”真正得到落實(shí)。

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Transporter-mediated drug-drug interaction and safe medication in clinic

LIU Ke-xin
(Department of Clinical Pharmacology，College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Abstract:Drug transporters are proteins of transmembrane transportation in all organs of human.Active transport is its major function.The change in function of transporters affects directly the processes of drug absorption，distribution，metabolism and excretion.The transporters on cell membrane are the target sites of drug-drug interaction.Transporter-mediated drug-drug interaction is related to drug therapy，pharmacokinetics and safe medication in clinic.

Key words:transporter;drug-drug interaction;pharmacokinetics

R 9

A

1671-7295(2012)01-0001-08

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30672498，30873118，81072694);遼寧省教育廳項(xiàng)目(2008S078，05L112);遼寧省科技廳項(xiàng)目(2004225003-6);大連市科委項(xiàng)目(2009E12SF155，2010E12SF060)

2011-12-10;

2011-12-14

劉克辛，大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、臨床藥理學(xué)教研室主任、教授、博士生導(dǎo)師。研究方向:分子藥代動(dòng)力學(xué)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。E-mail:liukexin89@163.com