張施明

(柳州醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院，廣西柳州市 530002)

下肢深靜脈血栓應(yīng)用華法林抗凝初始階段出現(xiàn)高凝狀態(tài)的分析

張施明

(柳州醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院，廣西柳州市 530002)

華法林;抗凝;一過性高凝狀態(tài);下肢深靜脈血栓

口服抗凝藥物華法林可以有效降低栓塞并發(fā)癥，已應(yīng)用于肺栓塞和深靜脈血栓形成、換瓣術(shù)后抗栓療法、瓣膜病及非瓣膜病性心房纖顫、冠心病、外周動脈血栓栓塞等疾?。?］，但其過量易致各種出血［2］，早期表現(xiàn)有牙齦出血、鼻衄、瘀斑、紫癜、傷口出血經(jīng)久不愈、月經(jīng)量過多等;偶見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹、過敏反應(yīng)及皮膚壞死，部分患者在用藥早期可能會出現(xiàn)一過性高凝狀態(tài)。本文主要對10例下肢深靜脈血栓患者在應(yīng)用華法林初期出現(xiàn)一過性高凝狀態(tài)致患肢腫脹加重現(xiàn)象作一分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2008年至2012年6月，我院收治下肢深靜脈血栓患者100例，其中10例患者在應(yīng)用華法林后初始階段出現(xiàn)一過性患肢腫脹加重現(xiàn)象，考慮為應(yīng)用華法林抗凝初始階段出現(xiàn)高凝狀態(tài)。患者年齡31～72歲，平均(49±3.1)歲，左下肢7例，右下肢3例，病程均在2周以內(nèi)，均經(jīng)過下肢靜脈造影和(或)多普勒超聲確診，采血前均未接受抗凝治療。所有病例均不同意靜脈切開取栓及介入溶栓，要求抗凝治療。

1.2 用藥前檢查 用藥前檢查血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、心電圖、D2聚體，以及行下肢靜脈造影和(或)多普勒超聲。

1.3 用藥方法 住院第1天用低分子肝素鈣100 U/kg皮下注射，每12 h 1次。住院第2天開始用低分子肝素鈣加用華法林，華法林初始劑量為2～3 mg，大于75歲的老年人和出血的高?；颊邞?yīng)從2 mg開始，每天1次口服，目標INR為2.0 ～3.0。用藥前常規(guī)測定 INR，第 3、5、7 天也必須測定INR，如果此時INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5 mg/d;如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7 d后INR測定的結(jié)果;如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1 mg/d。

1.4 用藥后監(jiān)測指標 每天早上8點監(jiān)測患肢脛上20 cm處直徑、健肢脛上20 cm處直徑、患肢脛下15 cm處直徑、健肢脛下15 cm處直徑，以及蛋白C及蛋白S的活性。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均值±標準差表示，組間對比采用t檢驗;計數(shù)資料間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

患者單純應(yīng)用低分子肝素后第1天，患肢脛上20 cm處直徑及患肢脛下15 cm處直徑較入院時明顯減少，患肢腫脹明顯減輕;但低分子肝素鈣聯(lián)合應(yīng)用華法林后第1天患肢腫脹又明顯加重，而且患肢脛上20 cm處直徑及患肢脛下15 cm處直徑又增大，同時監(jiān)測的蛋白C及蛋白S活性也明顯下降;之后繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素并聯(lián)合應(yīng)用華法林，并繼續(xù)監(jiān)測蛋白C、蛋白S活性，以及患肢脛上20 cm處直徑及患肢脛下15 cm處直徑，發(fā)現(xiàn)隨著蛋白C、蛋白S活性的逐漸恢復(fù)，患肢脛上20 cm處直徑及患肢脛下15 cm處直徑逐漸減少并接近正常。用藥前后各項指標變化見表1。

表1 用藥治療前后各項指標檢測結(jié)果

續(xù)表1

3 討論

華法林為雙香豆素類中效抗凝劑，其作用機制為競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能［3］。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(因子Ⅱ)的明顯下降，其半衰期約為72 h，因此口服華法林真正起作用至少需要3 d，此時體內(nèi)原有的因子Ⅱ水平才會明顯減低。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6～8 h)，應(yīng)用華法林后因子Ⅶ和蛋白C水平很快下降，此時測定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平，此時的INR不能反映體內(nèi)真實的抗栓水平。

增加華法林的初始劑量不能快速達到有效的抗栓水平，因為華法林不能加快原來已經(jīng)合成因子II的清除，高的初始劑量反而會因為蛋白C和蛋白S［4］的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)血栓并發(fā)癥?？诜鼓幬锶A法林雖然可以有效降低栓塞并發(fā)癥，但過量易致各種出血［2］，早期表現(xiàn)有牙齦出血、鼻衄、瘀斑、紫癜、傷口出血經(jīng)久不愈、月經(jīng)量過多等;出血可發(fā)生在任何部位，特別是泌尿和消化道;腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，也可見硬膜下顱內(nèi)血腫和穿刺部位血腫;偶見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹、過敏反應(yīng)及皮膚壞死［5］，大量口服甚至出現(xiàn)雙側(cè)乳房壞死、微血管病或溶血性貧血以及大范圍皮膚壞疽［5］。部分學者認為初始沖擊量可能使蛋白C、蛋白S活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，建議中國人華法林的初始劑量為3 mg;大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，應(yīng)從2 mg開始，每天一次口服，目標INR一般為2.0 ～ 3.0［6］。

我們觀察的這10例患者，在應(yīng)用華法林初期即出現(xiàn)患肢腫脹加重現(xiàn)象，同時監(jiān)測的蛋白C、蛋白S活性明顯下降。之后繼續(xù)用藥觀察，隨著蛋白C和蛋白S的合成逐漸增加，華法林的抗凝作用逐漸顯現(xiàn);考慮在應(yīng)用華法林初期即出現(xiàn)患肢腫脹加重現(xiàn)象，與蛋白C和蛋白S的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)有關(guān)。我們的經(jīng)驗是對于此類應(yīng)用華法林后出現(xiàn)初始階段高凝狀態(tài)的患者，延長聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素等時間，并建議華法林從小劑量開始應(yīng)用，隨后幾周內(nèi)逐漸小劑量增加華法林的劑量，從而可減少應(yīng)用華法林初始階段高凝狀態(tài)的發(fā)生。

［1］ 岳林峰.抗凝藥物華法林的安全應(yīng)用［J］.藥學與臨床研究，2009，17(5):397 －399.

［2］ 姜家艷，陳銘伍.心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的健康教育進展［J］.廣西醫(yī)學，2010，32(10):1265 －1267.

［3］ 國家藥典委員會.諸駿仁，桑國衛(wèi)等主編，中華人民共和國藥典《臨床用藥須知.化學藥和生物制品卷》，2005:1－300.

［4］ 潘以鋒，孫敏莉，張 皓，等.深靜脈血栓形成與凝血因子Ⅷ及蛋白C、蛋白S的相關(guān)性［J］.中華實驗外科雜志，2010，27(5):575－576.

［5］ 張平寬，仇興標，陳 暉，等.抗凝藥物的不良反應(yīng)－皮膚壞死［J］.國外醫(yī)學(心血管疾病分冊)，2003，30(6):360 －361.

［6］ 李小鷹主編.心血管疾病藥物治療學［M］.北京.人民衛(wèi)生出版社，2006:842.

R 543.6

B

1673-6575(2012)05-0547-02

2012-05-08

2012-07-04)