盧志紅 陸紅梅

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021)

60歲以下高危急性冠脈綜合征患者介入治療早期及即刻應(yīng)用替羅非班的對比研究

盧志紅 陸紅梅

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021)

目的對比60歲以下高危急性冠脈綜合征患者介入治療早期及即刻聯(lián)合在常規(guī)使用阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上靜脈應(yīng)用替羅非班的臨床療效。方法對擬行介入治療的高危急性冠脈綜合征110例患者，隨機(jī)分為介入治療早期使用組55例和介入治療前即刻使用組55例，觀察兩組患者的基本臨床情況、介入治療術(shù)前和術(shù)后即刻靶血管TIMI分級、TIMI心肌灌注分級(TMPG)、術(shù)后30 d內(nèi)出血并發(fā)癥、主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生情況和術(shù)后30 d心臟彩超左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。結(jié)果與即刻使用組比較，早期使用組介入治療前TIMI 3級血流和 TMPG 3 級比例明顯升高(30.9%VS 12.7%、34.5%VS 12.7%，P ＜0.05);早期使用組介入治療后 TMPG 3級明顯升高(80%VS 52.7%，P＜0.05)，輕度出血并發(fā)癥明顯增多(P＜0.05)，重度出血并發(fā)癥增多但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);介入治療早期使用組和即刻使用組術(shù)后30 d MACE發(fā)生率分別為7.2%VS 16.4%(P＞0.05);術(shù)后30 d早期使用組的LVEDD顯著小于即刻使用組，而LVEF則顯著大于即刻使用組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論在阿司匹林和氯吡格雷常規(guī)抗血小板治療的基礎(chǔ)上，60歲以下高危急性冠脈綜合征患者介入治療前早期應(yīng)用替羅非班比介入治療前即刻應(yīng)用能及早強(qiáng)化抗血小板治療，改善TIMI及TMPG分級，從而有效保護(hù)心功能，其臨床應(yīng)用是安全有效的。

急性冠脈綜合征;替羅非班;介入治療

急性冠脈綜合征(ACS)是臨床上常見的危及生命的血管急癥之一，介入治療開創(chuàng)了ACS現(xiàn)代治療新紀(jì)元。在臨床實(shí)踐中，我們總結(jié)發(fā)現(xiàn)60歲以下ACS患者血栓比例較60歲以上患者明顯增高，所以在這一類人群中強(qiáng)化抗血小板治療顯得尤為重要。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可以提供最有效的抗血小板作用，將會減少急診冠脈介入治療術(shù)中的冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，有助于真正恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織水平灌注［1］。但是對于我國60歲以下高危急性冠脈綜合征患者的冠脈介入治療中應(yīng)用替羅非班的合適時(shí)機(jī)目前尚不清楚。本研究通過隨機(jī)對比分析，探討在這類人群中早期使用替羅非班的臨床療效并進(jìn)行安全性評估。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2009年1月至2011年1月，選擇110例診斷為高危急性冠脈綜合征且年齡60歲以下的患者，入院后48 h內(nèi)行冠脈介入治療，同時(shí)聯(lián)合靜脈使用替羅非班治療，男62例，女48例，年齡 28～60(46.2±13.8)歲。入選患者采用電腦隨機(jī)數(shù)字法分為介入治療早期使用組和介入治療前即刻使用組，每組均為55例。入選標(biāo)準(zhǔn)(具備以下一條或以上):①48 h內(nèi)缺血性胸痛，反復(fù)發(fā)作逐漸加重;②胸痛發(fā)生在靜息或心梗后早期，持續(xù)＞20 min;③有左心室功能不全表現(xiàn):與缺血相關(guān)肺水腫，新出現(xiàn)或惡化的二尖瓣反流雜音，S3或新出現(xiàn)/惡化的水泡音，或有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，低血壓，心動(dòng)過緩，心動(dòng)過速;④心電圖表現(xiàn):靜息性胸痛一過性ST變化≥0.05 mV，新出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯，持續(xù)性室速。排除標(biāo)準(zhǔn)(具備以下一項(xiàng)即排除):①未能控制的高血壓［血壓＞160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)］;②活動(dòng)后出血、3個(gè)月內(nèi)曾有手術(shù)、外傷、失血性疾病、血小板減少癥，6個(gè)月內(nèi)曾有腦血管意外病史;③貧血(Hb＜90 g/L)、血小板減少癥(PLT＜90×109/L)病史及已知抗血小板藥物過敏史。兩組患者年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、血脂紊亂及吸煙史等臨床基本情況比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者基本臨床情況比較 ［n(%)］

1.2 研究方法 所有患者診斷明確后立即嚼服阿司匹林腸溶片300 mg、氯吡格雷600 mg，同時(shí)常規(guī)按冠心病的標(biāo)準(zhǔn)治療。替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司產(chǎn)品)使用方法:早期使用組于獲取介入治療知情同意書后立即開始使用替羅非班;即刻使用組在導(dǎo)絲通過冠狀動(dòng)脈病變后使用替羅非班。對兩組患者均以替羅非班10 μg/kg的負(fù)荷量在 3min內(nèi)靜脈推注完畢，隨后以0.15 μg/(kg·min)由微量泵持續(xù)靜脈注入，至介入治療后24～36 h。

1.3 介入治療前后靶血管心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級和心肌組織灌注分級(TMPG) TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn):TIMI 0級:血管完全閉塞，閉塞處遠(yuǎn)端血管無前向血流充盈;TIMI 1級:僅有少量對比劑通過閉塞部位，使遠(yuǎn)端血管隱約顯影，但血管床充盈不完全;TIMI 2級:部分對比劑能完全充盈和排空的速度均較正常冠狀動(dòng)脈慢，通常＞3個(gè)心動(dòng)周期;TIMI 3級:完全再灌注，對比劑在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)完全充盈冠狀動(dòng)脈并迅速排空。TMPG分級標(biāo)準(zhǔn):TMPG 0級:無對比劑進(jìn)入心肌，沒有或有極少的一過性對比劑心肌染色;TMPG 1級:對比劑緩慢進(jìn)入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“毛玻璃”樣，或靶血管供應(yīng)區(qū)心肌的對比劑染色在下一個(gè)序列造影時(shí)(間隔30 s)仍然存在;TMPG 2級:對比劑進(jìn)入心肌組織和排空延遲，即進(jìn)入心肌密度增高，持續(xù)在3個(gè)心動(dòng)周期不消失或僅有稍許密度減低;TMPG 3級:對比劑在心肌組織中進(jìn)入和排空正常。

1.4 新發(fā)心肌梗死的評價(jià)及術(shù)后MACE MACE包括任何原因的死亡、新發(fā)心肌梗死和靶血管重建。新發(fā)心肌梗死定義［2］:①介入治療前血清肌鈣蛋白 I(cTnI)(免疫化學(xué)法)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)(質(zhì)量法)在正常范圍內(nèi)，介入治療后48 h內(nèi)cTnI或CK-MB升高≥3倍正常范圍上限，或進(jìn)入治療后48 h以后cTnI或CK-MB升高超過正常范圍上限，同時(shí)伴有新出現(xiàn)缺血性胸痛≥20 min或心電圖≥2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)新的 ST段動(dòng)態(tài)改變或新的 Q波。②介入治療前(后)或CK-MB超過正常范圍上限，介入治療后48內(nèi)cTnI或CK-MB升高≥3倍術(shù)前基線值，或治療后48 h以后cTnI或CK-MB的值升高≥1.2倍術(shù)前基線值，同時(shí)伴新出現(xiàn)缺血性胸痛≥20 min或心電圖≥2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)新的ST段動(dòng)態(tài)改變或新的Q波。如果一個(gè)患者介入治療后新發(fā)心肌梗死需行靶血管重建，只計(jì)算為1例MACE。

1.5 心臟彩超檢查 術(shù)后30 d測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVE-DD)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 介入治療前后 TIMI 3級血流和 TMPG 3級的比較 與即刻使用組比較，早期使用組介入治療前TIMI 3級血流比 TMPG 3級比例明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);介入治療后TMPG 3級比例明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組介入治療后TIMI 3級血流比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者介入治療前后TIMI 3級血流和TMPG 3級比較 ［n(%)］

2.2 出血情況比較 早期使用組嚴(yán)重出血2例，輕度出血1例，即刻使用組嚴(yán)重出血1例，輕度出血4例;兩組出血率比較P＜0.05。治療后30 d內(nèi)出血并發(fā)癥情況比較，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)出血并發(fā)癥比較 ［n(%)］

2.3 MACE發(fā)生情況比較 早期使用組發(fā)生死亡、新發(fā)心肌梗死、靶病變血管重建分別為2例、2例、0例，即刻使用組分別為1例、3例、5例。兩組總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者介入治療后30 d MACE發(fā)生情況比較見表4。

表4 兩組患者介入治療后30 d MACE比較 ［n(%)］

2.4 心臟結(jié)構(gòu)和功能變化比較 介入治療后30 d，早期使用組的LVEDD顯著小于即刻使用組，而LVEF則顯著大于即刻使用組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 介入治療后30 d兩組患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化比較 (±s)

表5 介入治療后30 d兩組患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化比較 (±s)

組別 n LVEDD(mm) EF(%)早期使用組55 50.1 ±8.5 53.6 ±8.6即刻使用組55 54.3 ±6.9 44.3 ±8.8

3 討論

目前在ST段抬高型急性心肌梗死的急性冠脈綜合征(STEMI-ACS)患者治療中應(yīng)用抗血小板聚集的藥物非常關(guān)鍵，常用的阿司匹林、氯比格雷可分別阻斷血小板活化途徑的其中一條途徑，改善患者預(yù)后，降低病死率。替羅非班是一種特異性的非肽類、短效高選擇性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，劑量依賴性地抑制ADP、膠原、花生四烯酸和凝血酶等多途徑誘發(fā)的血小板聚集［3］，從而預(yù)防冠脈血栓形成引起的急性心肌缺血事件。其半衰期為2 h，經(jīng)尿液和膽汁排泄，起效快，給藥后5 min對血小板的抑制作用可達(dá)到96%，而且停藥2～4 h后血小板功能就可以恢復(fù)。

ACS再灌注的治療目的是盡快恢復(fù)心肌組織的有效灌注，避免心肌功能和活性進(jìn)一步受損，是急診介入治療冠脈灌注恢復(fù)的有效辦法。但對于富含血栓的介入治療操作必然會增加血栓脫落和遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞的可能性，并且在介入治療術(shù)中由于介入器械的使用導(dǎo)致血管冠脈斑塊破裂，使血小板激活、黏附、聚集，從而促進(jìn)血栓形成。另外，冠脈斑塊中的脂質(zhì)碎片、基質(zhì)成分、炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等黏附聚集而損傷微血管，導(dǎo)致冠脈血流或組織水平灌注不能恢復(fù)，該現(xiàn)象稱為“無再流”(on-reflow)現(xiàn)象，強(qiáng)化抗凝和抗血小板治療可能會有助于減少血栓栓塞和“無復(fù)流”現(xiàn)象的發(fā)生。在常規(guī)阿司匹林加氯吡格雷基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班可以更徹底的抑制血小板聚集，從而減少血小板血栓形成。替羅非班還可以抑制血小板激活過程中所釋放的大量縮血管物質(zhì)和炎性因子，減輕與梗死相關(guān)血管的收縮狀態(tài)和炎癥反應(yīng)，改善梗死相關(guān)血管血流(TIMI血流分級)［3］。EVEREST(高危ACS患者介入治療前早期應(yīng)用替羅非班與術(shù)前即刻應(yīng)用替羅非班和阿昔單抗對心肌灌注和心肌損傷的影響)試驗(yàn)［4］結(jié)果顯示，高危非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者介入治療前早期應(yīng)用(監(jiān)護(hù)室應(yīng)用)替羅非班在改善心肌灌注上優(yōu)于術(shù)前即刻應(yīng)用替羅非班和阿昔單抗。

Beeres等［5］觀察446例急性心肌梗死患者，結(jié)果提示早期應(yīng)用阿昔單抗的術(shù)前TIMI 2～3級血流獲得率明顯高于晚期組，6個(gè)月隨訪結(jié)果提示早期組無事件和無急性冠脈綜合征生存率亦高于晚期組。Beeres等［5］認(rèn)為，提前應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊更早和更好地趨于穩(wěn)定。而更重要的是，早期應(yīng)用可促使術(shù)前的血流恢復(fù)。既往已有多項(xiàng)研究表明［6，7］，無論是自溶還是易化用藥，術(shù)前梗死相關(guān)血管前向血流達(dá)TIMI 2～3級者可以明顯改善近、遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究在其他研究的基礎(chǔ)上，對替羅非班的用藥時(shí)機(jī)進(jìn)行了更深層面的研討。研究發(fā)現(xiàn)，早期使用與即刻使用相比，早期組可延遲或抑制血栓形成，減少血栓負(fù)荷，能明顯改善術(shù)后冠狀動(dòng)脈造影血流分級和心肌灌注分級，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;早期使用組與即刻使用組相比，替羅非班雖增加輕度出血的風(fēng)險(xiǎn)，但并沒有增加嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率;術(shù)后30 d早期使用組的MACE發(fā)生率與即刻使用組相比無明顯差異，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后第30天，早期使用組的LEVDD明顯小于即刻使用組，而LEVF則明顯大于即刻使用組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，60歲以下高危急性冠脈綜合征患者行介入治療時(shí)應(yīng)盡早應(yīng)用替羅非班，可以強(qiáng)化抗血小板治療，改善TIMI及TMPG分級，保護(hù)心功能，降低MACE發(fā)生率，不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。對于擬接受介入治療的ACS患者，早期應(yīng)用替羅非班是安全有效的。

［1］ 楊新春，徐 立，王樂豐，等.國產(chǎn)替羅非班對急性心肌梗死患者急診介入治療術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流和心肌灌注的影響研究［J］.中國循環(huán)雜志，2006，21(1):4 －6.

［2］ Valgimigli M，Percoco G，Barbieri D，et al.The additive value of tirofiban administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty:the ADVANCE Trial［J］.Am Coll Cardiol，2004，44(1):14 －19.

［3］ Ferguson JJ，Zaqqa M.Platelet glycoprotein GP IIb/IIIa receptagonists:current concepts and future direction［J］.Drugs，1999，58(6):965－982.

［4］ Warnholtz A，Ostad MA，Heitzer T，et al.Effect of tirofiban on percutaneous coronary intervention induced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2005，95(1):20－23.

［5］ BologneseE L，F(xiàn)alsini G，Liistro F.Randomized comparison of upstreat tirofiban versus downstream high bolus dose tirofiban or abciximab on tissue-level perfusion and troponin release in high-risk acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions:the EVEREST trial［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(3):522 －528.

［6］ Beeres SL，Oemrawsingh PV，Warda HM，et al.Early administration of abciximab in patients with acute myocardial infarction improves angiographic and clinical outcome after primary angioplasty［J］.Catheter Cariovasc Interv，2005，65(4):478 －483.

［7］ Lee CW，hONG mk，Lee JH，et al.Determinants and prognostic significance of spontaneous coronary recanalization in acute myocardial infarction［J］.H Am J Cardiol，2001，87(8):951 －954.

［8］ Ross AM，Coyne KS，Reiner JS，et al.A randomized trial comparing primary angioplasty with a strategy of short-acting thrombolysis and immediate planned rescue angioplasty in acute myocardial infarction:the PACT trial.PACT investigators.Plasminogen-activator Angioplasty Compatibility Trial［J］.Am Coll Ccardiol，1999，34(7):1954 －1962.

Comparative study on upstream versus downstream tirofiban on high-risk acute coronary syndromes with age less than 60 treated with percutaneous coronary interventions

LU Zhi-hong，LU Hong-mei(Cardiovascular Department of Guangxi Zhuang Autonomous Region Hospital，Nanning 530021，China)

ObjectiveTo evaluate the effect of upstream tirofiban versus downstream tirofiban in patients with high-risk acute coronary syndromes(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI-ACS)with age less than 60 treated with percutaneous coronary interventions(PCI).Method Based on pretreatment with aspirin and clopidogrel，110 STEMI-ACS patients were randomized to receive upstream(upstream group，n=55)and downstream(downstream group，n=55)tirofiban.Thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)flow grade the TIMI myocardial perfution(TMP)grade of target artery before and after PCI，bleeding complications rates within 30 days，major adverse cardiac events(MACE)，left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD)and left ventricular ejection fraction(LVEF)30 days after PCI were measured and compared.ResultsThe proportions of TIMI3 and TMP3 in upstream group before PCI were higher than those in downstream group(30.9%vs 12.7%，34.5%vs 12.7%，P ＜0.05)，the proportion of TMP3 in upstream group after PCI was higher than that in downstream group(80%vs 52.7%)，all with statistical difference(P ＜0.05).The incidences of minor bleeding complications in the upstream group was much higher than that in the downstream group(P ＜0.05)，the incidences of major bleeding complications as well as mild thrombocytopenia during tirofiban treatment were similar between the two groups(P ＞ 0.05).There existed no statistically significant difference in the rate of the MACE between the two group(7.2%vs 16.4%，P ＞0.05).The LVEDD of upstream group at 30 th day after PCI was less than that of downstreamgroup，and its LVEF was better.ConclusionBased on pretreatment with aspirin and clopidogrel，early tirofiban administration can increase platelet aggregation inhibition，improve TIMI and TMP grade，and protect heart function for patients with high-risk acute coronary syndromes with age less than 60 before treated with percutaneous coronary interventions.Early application of tirofiban is safe and effective.

Acute coronary syndrome;Tirofiban;Interventioanl therapy

R 541.4

A

1673-6575(2012)05-0471-04

盧志紅(1975～)，女，學(xué)士，主治醫(yī)師，研究方向:冠心病診治。

2012-05-12

2012-07-11)

·微創(chuàng)醫(yī)學(xué)技術(shù)前沿·