方祎 馬芙蓉 趙一鳴 李楠 孔慶梅

耳鳴是聽覺系統(tǒng)的常見癥狀，發(fā)病率高[1]，對(duì)情緒、睡眠、注意力、聽力等多方面有一定危害[2,3]，目前尚無滿意的治療方法。焦慮傾向是慢性耳鳴者最常見的心理問題之一[4]，可加重耳鳴的感知，形成惡性循環(huán)[5]。根據(jù)解剖學(xué)依據(jù)[6]和耳鳴的神經(jīng)生理學(xué)模型[7]，有學(xué)者提出通過治療焦慮來改善耳鳴患者的耳鳴和非耳鳴癥狀[8]。勞拉西泮是一種常用的苯二氮卓類抗焦慮藥，在邊緣系統(tǒng)作用于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)α受體的調(diào)節(jié)部位，增加GABA的突觸后抑制效應(yīng)，短期內(nèi)即可發(fā)揮抗焦慮作用，不良反應(yīng)少[9]。為觀察勞拉西泮治療耳鳴的效果，避免主觀因素影響，本研究采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的方法，觀察以耳鳴咨詢和聲治療為基礎(chǔ)、結(jié)合短期使用勞拉西泮對(duì)耳鳴患者的近期和遠(yuǎn)期療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 2010年8月至2011年3月就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉科門診的耳鳴患者68例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組34例。由北京大學(xué)第三醫(yī)院流行病調(diào)查室人員利用 SAS軟件產(chǎn)生隨機(jī)序列，確定每名受試者的用藥。對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②患者以單、雙側(cè)耳鳴或顱鳴為主要癥狀就診；③耳鼻咽喉專科體檢未見明顯異常；④可配合純音測(cè)聽、耳鳴匹配及問卷填寫。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外耳及中耳性耳鳴；②血管搏動(dòng)性耳鳴等客觀性耳鳴；③有蝸后占位性病變；④初發(fā)突發(fā)性聾、梅尼埃??；⑤孕婦、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；⑥對(duì)勞拉西泮或其他苯二氮卓衍生物過敏；⑦對(duì)維生素B6過敏；⑧肝腎功能不全；⑨粒細(xì)胞減少；⑩呼吸功能不全；重癥肌無力；青光眼；使用麻醉藥或巴比妥類藥物；有精神疾病病史、兩月內(nèi)服用過抗精神病藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥；嗜酒；殘余抑制試驗(yàn)后耳鳴響度反彈。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，不按方案治療，用藥不足總藥量的80%；②不愿意繼續(xù)接受試驗(yàn)；③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，或因過敏等中止用藥；④實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)用了其他耳鳴治療方法。為了檢查隨機(jī)分組的均衡性，本研究對(duì)兩組患者的年齡(P=0.631)、病程(P=0.777)、頻率(P=0.605)、治療前耳鳴心理聲學(xué)響度(P=0.601)、耳鳴主觀響度評(píng)分(P=0.358)、耳鳴殘疾評(píng)估量表(tinnitus handicap inventory,THI)評(píng)分(P=0.650)、焦慮自評(píng)量表評(píng)分(P=0.156)進(jìn)行了t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；對(duì)性別(P=1.000)、是否合并全身疾病(P=1.000)、是否合并梅尼埃病(P=0.752)、有無聽力下降(P=0.447)、耳鳴側(cè)別(P=0.964)、間斷或持續(xù)耳鳴(P=1.000)、性質(zhì)(P=0.555)進(jìn)行了卡方檢驗(yàn)，各項(xiàng)均無組間差異(P≥0.05)。

1.2試驗(yàn)用藥 本試驗(yàn)已通過了北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(項(xiàng)目號(hào)：IRB00006761-2010081)。兩組均以耳鳴咨詢和聲治療作為基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組加用勞拉西泮口服(商品名羅拉，每片0.5 mg，海南大西洋制藥廠有限公司生產(chǎn)，批號(hào)Lot No. 090286)；對(duì)照組加用維生素B6口服(每片10 mg，天津飛鷹制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)1005003)。藥品均置于空白膠囊，外包裝完全相同。與精神衛(wèi)生研究所人員共同制定服藥方法(表1)，受試者均簽署知情同意書，用藥時(shí)間共9日，第7日評(píng)定療效。

表1 勞拉西泮和維生素B6第1～9天的服用方法(mg)

注：qn為每晚睡前1次；Bid為每日早晚各1次

1.3聽力測(cè)試及耳鳴匹配 采用丹麥Madsen公司ORBITER922型聽力計(jì)和聽尼特公司TinniTest TTS-1000A 耳鳴綜合診斷治療儀在隔聲室內(nèi)進(jìn)行純音測(cè)聽和耳鳴匹配。

1.4聲治療 使用聽尼特公司TinniTest TTS-1000A 耳鳴綜合診斷治療儀，對(duì)患者進(jìn)行掩蔽測(cè)試，根據(jù)結(jié)果配置聲治療光盤交予患者。聲治療與用藥同時(shí)開始，每日2次，每次30分鐘，音量以不超過耳鳴音且不引起煩躁為度。試驗(yàn)開始9日后停藥，繼續(xù)聲治療至2個(gè)月，在此期間不采用其它的藥物和治療方法。

1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1耳鳴療效評(píng)價(jià) ①耳鳴主觀響度評(píng)分[10,11]：1分代表極微弱的聲音，10分代表極響亮的聲音，讓患者對(duì)自己的耳鳴響度主觀評(píng)分；②耳鳴殘疾評(píng)估量表[12]：包含25個(gè)問題，在功能性、情緒性、災(zāi)難性三個(gè)方面對(duì)耳鳴對(duì)患者的影響作出綜合評(píng)定,由患者本人填寫后計(jì)算總分。

1.5.2焦慮傾向評(píng)價(jià) 焦慮自評(píng)量表[13](self-rating anxiety scale, SAS)包含20個(gè)問題，用于評(píng)估焦慮傾向，由患者填寫后計(jì)算總分，再乘以1.25后取整數(shù)部分，得到標(biāo)準(zhǔn)分。標(biāo)準(zhǔn)分≥50提示有焦慮傾向，標(biāo)準(zhǔn)分<50提示無焦慮傾向。

1.5.3藥物安全性評(píng)價(jià) 對(duì)所有至少用藥一次并于用藥后進(jìn)行了復(fù)查的病例統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)事件，評(píng)價(jià)不良事件的嚴(yán)重程度和出現(xiàn)率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用EpiData3.1數(shù)據(jù)管理軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，校對(duì)后建立數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)。用SPSS17.0軟件完成統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，按資料類型和檢驗(yàn)?zāi)康姆謩e進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson檢驗(yàn)和Spearman檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1完成試驗(yàn)情況 參加試驗(yàn)的68例患者，64例完成1周后復(fù)查，占94.12%，其中試驗(yàn)組32人，對(duì)照組32人；57例完成2月后隨訪，占83.8%，其中試驗(yàn)組28人，對(duì)照組29人。完成實(shí)驗(yàn)的患者服藥率均在85%以上，治療期間未發(fā)生重大應(yīng)激事件。

2.2療效分析 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后的耳鳴主觀響度、THI分?jǐn)?shù)、SAS評(píng)分及變化值見表2。

表2 兩組治療前后耳鳴響度、THI、SAS評(píng)分(分，(n=34例)

注：*△1周=1周后分?jǐn)?shù)-治療前分?jǐn)?shù)；△2月=2月后分?jǐn)?shù)-治療前分?jǐn)?shù)；脫落患者的耳鳴響度評(píng)分、THI得分和SAS得分均按治療前計(jì)

2.3焦慮情緒分析 68例患者中，治療前無焦慮傾向者77.9%(53例)，有焦慮傾向者22.1%(15例)。對(duì)治療前患者的耳鳴主觀響度評(píng)分(a)、THI評(píng)分(b)、SAS評(píng)分(c)三者進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)a與b的相關(guān)性r=0.472(P<0.01)；a與c的相關(guān)性r=0.318(P=0.008)；b與c的相關(guān)性r=0.528(P<0.01)，三者中兩兩之間均存在中度正相關(guān)(0.3

2.4影響療效的因素分析 通過Spearman相關(guān)分析，觀察治療前后耳鳴主觀響度評(píng)分變化(a)、THI評(píng)分變化(b)、SAS評(píng)分變化(c)之間的關(guān)系，治療1周后，a與b的相關(guān)性r=0.378，P=0.002；a與c的相關(guān)性r=0.438，P<0.01；b與c的相關(guān)性r=0.559，P<0.01；三者之間存在中度正相關(guān)(0.3

2.5藥物安全性分析 1周后試驗(yàn)組有8例患者有不良反應(yīng)，其中6例為困倦，1例為胃部不適，1例為困倦伴輕度惡心；對(duì)照組有8例患者有不良反應(yīng)，其中7例為困倦，1例為胸悶，停藥后不良反應(yīng)均消失，無依賴癥狀產(chǎn)生。評(píng)價(jià)符合條件的患者試驗(yàn)組32例，對(duì)照組32例，故試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%，對(duì)照組為25.0%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2檢驗(yàn)P=1.000)。

3 討論

3.1試驗(yàn)方法分析 本研究的患者包含特發(fā)性耳鳴，已無臨床急性處理指證的突發(fā)性聾、梅尼埃病、聽神經(jīng)病、老年性聾、噪聲性聾等合并的耳鳴，目的在于觀察勞拉西泮在更廣泛的群體中的治療作用，以增加其治療耳鳴的臨床實(shí)用價(jià)值。

勞拉西泮是臨床應(yīng)用廣泛的一種短效苯二氮卓類藥物，用于鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠等，常規(guī)口服劑量1～6 mg/d，生物利用度為90%，2小時(shí)血藥濃度可達(dá)高峰，半衰期12小時(shí)，適用于短期治療，療程一般不超過半年。小于鎮(zhèn)靜劑量即可發(fā)揮抗焦慮作用，不良反應(yīng)輕，存在劑量依賴性[9]?？紤]到試驗(yàn)時(shí)間、門診患者依從性、安全性等問題，本研究選擇勞拉西泮作為試驗(yàn)用藥，并將觀察時(shí)間設(shè)為1周，將治療劑量定為每次口服0.5 mg，每日2次，小劑量起用，緩慢減量至停藥。減量前第7日為穩(wěn)定的血藥濃度高峰期，故于此時(shí)進(jìn)行首次復(fù)查評(píng)定。聲治療是目前公認(rèn)有效的耳鳴治療方法，出于倫理和患者長期治療的考慮，本試驗(yàn)中所有患者均接受耳鳴咨詢和聲治療。

既往有大量關(guān)于苯二氮卓類藥物治療耳鳴的臨床試驗(yàn)[14～18]，但存在非雙盲、非對(duì)照、未用情緒量表等缺陷，結(jié)果的可信度值得商榷。耳鳴的評(píng)估具有很強(qiáng)的主觀性，為了更準(zhǔn)確地觀察勞拉西泮治療耳鳴的效果，本試驗(yàn)嚴(yán)格采取隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的措施，如用空白膠囊和統(tǒng)一包裝分裝藥品；由我院流行病學(xué)調(diào)研室的人員制作隨機(jī)序列并編盲；試驗(yàn)者嚴(yán)格按患者就診順序和編號(hào)發(fā)放藥品；所有測(cè)試均由與本實(shí)驗(yàn)無關(guān)的專業(yè)聽力師使用同一臺(tái)儀器在同等條件下進(jìn)行；在分析數(shù)據(jù)過程中分兩次進(jìn)行揭盲等。

評(píng)估耳鳴嚴(yán)重程度的指標(biāo)并不是耳鳴的匹配值，而是患者對(duì)于耳鳴響度的主觀分級(jí)和THI評(píng)分[10,19～22]。由于勞拉西泮是抗焦慮藥，本研究加入SAS評(píng)分作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，以反應(yīng)耳鳴患者治療前后的焦慮情況。本研究并沒有把原始數(shù)據(jù)人為劃分等級(jí)，而是將它們的變化值作為統(tǒng)計(jì)量，即治療后分?jǐn)?shù)減去治療前分?jǐn)?shù)，避免了人為分類對(duì)數(shù)據(jù)的影響，可以更好地觀察治療前后上述指標(biāo)的變化程度。

3.2勞拉西泮對(duì)耳鳴療效的探討 影響耳鳴的因素非常復(fù)雜，本研究通過隨機(jī)分組和均衡性分析排除了其它因素的干擾，只比較藥物的效果。本研究入組患者的耳鳴響度評(píng)分、THI評(píng)分和SAS評(píng)分之間均存在正相關(guān)，說明耳鳴加重會(huì)帶來負(fù)面情緒，反過來增加耳鳴的感知，提升響度，對(duì)患者的正常生活造成更大影響，支持了Jastreboff提出的耳鳴神經(jīng)生理學(xué)模型[23，24]，肯定了抗焦慮治療的必要性[8]。

治療1周后，試驗(yàn)組患者的耳鳴響度、THI評(píng)分和SAS評(píng)分的改善程度與對(duì)照組都存在顯著差異，治療組各分值降低的幅度更大，說明應(yīng)用勞拉西泮對(duì)患者耳鳴的療效在短期內(nèi)即可顯現(xiàn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，勞拉西泮對(duì)有焦慮傾向和無焦慮傾向的患者均有顯著療效，原因可能包括以下兩點(diǎn)：第一，勞拉西泮作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體激動(dòng)劑，可能直接削弱耳鳴的產(chǎn)生。已有學(xué)者證明，在耳鳴過程中，聽覺通路興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增多[25]，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及受體數(shù)目減少[26，27]，這種失衡會(huì)引起神經(jīng)興奮性增高，促使耳鳴的產(chǎn)生和持續(xù)。有學(xué)者給噪聲誘發(fā)聽覺過敏的大鼠靜脈注射氯硝西泮、地西泮后，觀察到下丘和上橄欖復(fù)合體的突觸后電位幅值下降，提示苯二氮卓類藥物可能通過增加GABA受體活性，促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)而減少耳鳴的發(fā)生[28]。第二，本研究治療前后耳鳴響度變化、THI分?jǐn)?shù)變化、SAS分?jǐn)?shù)變化之間存在中度正相關(guān)，說明在治療過程中，耳鳴響度的減輕、耳鳴對(duì)患者綜合影響的減弱、患者焦慮程度的改善三者是同時(shí)發(fā)生的，提示勞拉西泮可以通過改善焦慮而弱化患者對(duì)耳鳴的感知與關(guān)注，間接作用于耳鳴的康復(fù)過程。2個(gè)月后兩組三項(xiàng)指標(biāo)差異依然顯著，說明勞拉西泮可改善耳鳴的長期預(yù)后。究其原因，可能是藥物在治療前期打破了耳鳴與焦慮情緒之間的惡性循環(huán)，在耳鳴咨詢與聲治療的基礎(chǔ)上，更好地幫助患者糾正對(duì)耳鳴的錯(cuò)誤認(rèn)知，建立康復(fù)的信心。因此本研究提倡將勞拉西泮與耳鳴咨詢和聲治療聯(lián)合使用，這樣既不會(huì)增加抗焦慮藥的使用時(shí)間，又可以取得較好的遠(yuǎn)期預(yù)后，但確切的療效尚需要隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3.3藥物不良反應(yīng)探討 勞拉西泮具有苯二氮卓類藥物的一般副作用，最常見的是鎮(zhèn)靜，一般在大劑量使用時(shí)出現(xiàn)，減少用量可改善，在持續(xù)用藥期間，50%以上的患者不良反應(yīng)可逐漸減輕[9]。本研究中試驗(yàn)組勞拉西泮的不良反應(yīng)并不比對(duì)照組更多，都是已知的癥狀，在患者的耐受范圍內(nèi)，并隨著用藥時(shí)間的延長而逐漸緩解，均屬于輕度不良事件，提示勞拉西泮治療耳鳴是安全可行的。對(duì)照組的癥狀與試驗(yàn)組類似，不是維生素B6已知的副反應(yīng)，不排除是試驗(yàn)前宣教帶給患者的心理暗示作用。但由于本試驗(yàn)是為期1周的短期觀察，只記錄了患者的主觀不良反應(yīng)，因此藥物確切的不良反應(yīng)還需要大樣本長時(shí)間的研究。

3.4研究局限性和展望 本研究病例數(shù)較少，為了增加結(jié)論的可靠性，尚需要開展大樣本量的臨床試驗(yàn)。既往沒有關(guān)于勞拉西泮應(yīng)用于耳鳴治療的相關(guān)報(bào)道，勞拉西泮的最佳給藥方案尚需要大規(guī)模開放性試驗(yàn)進(jìn)行探索。本試驗(yàn)長期隨訪的脫落患者數(shù)較多，未來的試驗(yàn)應(yīng)該增加隨訪次數(shù)，減少隨訪間隔時(shí)間，可能會(huì)減少失訪率。由于時(shí)間限制，本試驗(yàn)的長期隨訪只觀察到了2個(gè)月，耳鳴是一個(gè)慢性的過程，勞拉西泮治療耳鳴的確切療效尚需要更長時(shí)間的觀察研究。

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