梯瓦(Teva)制藥公司開發(fā)的omacetaxinemepesuccinate(商品名:Synribo)于2012年10月26日獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療對2種以上酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥或不可耐受的慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)患者。本品為從粗榧(Cephalotaxus harringtonia)中提取的生物堿，也可由三尖杉堿半合成制得。其可通過阻斷蛋白合成的初始延伸步驟而抑制蛋白質(zhì)翻譯，并可與核糖體A-位點相互作用，阻斷氨酰-tRNA的氨基酸邊鏈的正確定位。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

藥動學(xué)研究 在一項單組實驗中，給21名CML患者皮下注射omacetaxinemepesuccinate(1.25 mg·m－2，bid)，持續(xù)14 d。結(jié)果顯示:本品于30 min后即達(dá)最大血藥濃度(Cmax);11 d時，本品穩(wěn)態(tài)分布容積達(dá)(141±93.4)L，血漿蛋白結(jié)合率不超過50%。本品在體內(nèi)主要通過血漿酯酶水解，但目前尚不清楚本品的主要消除途徑;其15%以原藥形式經(jīng)尿液排泄，平均半衰期約為6 h。

臨床研究 兩項分別在76名慢性期CML患者和35名加速期CML患者中進(jìn)行的臨床試驗評價了omacetaxinemepesuccinate的療效，所有患者均曾接受過至少2種TKI治療，且對達(dá)沙替尼(dasatinib)和尼羅替尼(nilotinib)耐藥或不耐受。其中，符合以下情況之一的即視為耐藥:治療12周后無完全血液學(xué)應(yīng)答(CHR，即每升血液中中性粒細(xì)胞數(shù)不低于1.5×109個，血小板數(shù)不低于1.0×1011個，骨髓白血病細(xì)胞比例低于5%，無髓外病變);治療24周后無細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，即Ph染色體陽性(Ph+)率為100%;治療 52周后無主要細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答(MCyR)，即Ph+率為35%以上;進(jìn)展性白細(xì)胞增多。出現(xiàn)以下情況的則視為對藥物不耐受: 3～4級非血液毒性，經(jīng)充分干預(yù)仍不能緩解;持續(xù)7 d以上的4級血液毒性;任何不能為患者忍受的2級以上的毒性。根據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)確定的分級標(biāo)準(zhǔn)為3或4級心臟疾病、心肌缺血或其他不可控心臟疾患的患者均不予入組。試驗中，受試患者接受皮下注射本品(1.25 mg·m－2，bid)，持續(xù)14 d;28 d后，對治療產(chǎn)生應(yīng)答者繼續(xù)接受本品(1.25 mg·m－2，bid)，持續(xù)7 d，28 d為1個療程，可持續(xù)24個療程。對慢性期CML患者的療效考察指標(biāo)為MCyR，對加速期CML患者的療效考察指標(biāo)則為MCyR和主要血液學(xué)應(yīng)答［MaHR，包括CHR和無白血病依據(jù)(NEL，骨髓白血病細(xì)胞比例低于5%)］。結(jié)果顯示:慢性期CML患者中獲得MCyR的人占18.4%，其于3.5個月后即起效，且療效持續(xù)時間中位數(shù)為12.5個月，而獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答(Ph+率為0%)和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答(Ph+率為0%～35%)的患者比例分別為7.9%和3.9%;加速期CML患者中獲得MaHR的人占14.3%，其中，達(dá)到 CHR和 NEL指標(biāo)的患者比例分別為11.4%和2.9%，且均于2.3個月后起效，療效持續(xù)時間中位數(shù)為4.7個月，但無1例獲得MCyR。

安全性研究 Omacetaxinemepesuccinate的安全性數(shù)據(jù)來自3項、共計有108名慢性期CML患者和55名加速期CML患者參加的臨床研究，其給藥方案與上述臨床研究基本相同。慢性期CML患者給藥劑量中位數(shù)為131 mg·m－2，療程中位數(shù)為6個，而加速期CML患者給藥劑量中位數(shù)為70 mg·m－2，療程中位數(shù)為2個。結(jié)果顯示:慢性期CML患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為99%，并有18%的患者因全血細(xì)胞減少、血小板減少和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)而退出研究，87%的患者出現(xiàn)至少1種3或4級不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為51%，主要為骨髓衰竭(10%)、血小板減少(10%)和中性粒細(xì)胞減少(6%)，且另有5名患者分別因腦出血、多臟器功能衰竭、疾病進(jìn)展或不明原因死亡;加速期CML患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，其中33%的患者因白細(xì)胞增多、血小板減少而退出研究，84%的患者出現(xiàn)至少1種3或4級不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為60%，主要包括中性粒細(xì)胞減少(18%)、血小板減少(9%)、貧血(7%)、腹瀉(6%)和驚厥(6%)，且有5名患者分別死于腦出血和疾病進(jìn)展。