尹曉玲 鄒敏書 王 嘉 劉銅林 唐錦輝 仇麗茹 陳 瑜 袁惠卿 周建華

腎臟病主要包括腎小球疾病、腎小管-間質(zhì)疾病、遺傳性腎病及腎血管疾病等。兒童腎臟病在不同區(qū)域、種族、性別、年齡和不同時(shí)代存在不同特點(diǎn)。不同地區(qū)及不同時(shí)期腎活檢指征的差異也可能影響腎活檢疾病譜[1～15]。來自兒童腎活檢的文獻(xiàn)資料表明，某些病理類型的腎小球疾病，如IgA腎病(IgAN)、乙肝病毒相關(guān)性腎炎(HBVGN)的發(fā)生率在不同地區(qū)和種族間存在明顯差異，可能與遺傳、環(huán)境、地理和生活習(xí)慣等因素相關(guān)。韓國(guó)Choi等[9]報(bào)道1 430例兒童腎活檢最常見的病理類型依次為輕微病變(ML)、IgAN和局灶節(jié)段性硬化性腎小球腎炎(FSGS)。土耳其Demircin等[12]報(bào)道679例兒童腎活檢最常見的病理類型為系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)，其次為FSGS和ML。

1996年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組對(duì)20家單位2 315例患兒腎活檢資料進(jìn)行病理學(xué)分析，之后國(guó)內(nèi)部分地區(qū)也相繼報(bào)道了兒童腎活檢病理學(xué)資料[1～8，16，17]，長(zhǎng)沙[16]及南京[17]報(bào)道了學(xué)齡前兒童腎臟病病理類型與臨床表現(xiàn)的關(guān)系，但樣本量不大，因此上述臨床問題仍需進(jìn)一步研究。本研究對(duì)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院(我院)1989年以來開展的兒童腎活檢臨床和病理資料進(jìn)行回顧性分析，以期加強(qiáng)對(duì)兒童腎活檢臨床和病理類型的認(rèn)識(shí)。

1 方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①1989年3月至 2012年6月在我院兒童腎病科行腎活檢(包括光鏡，免疫熒光和電鏡檢查)的病歷；②患兒行腎活檢時(shí)年齡≤18歲；③排除腎活檢光鏡下腎小球數(shù)目<5個(gè)者；④對(duì)行重復(fù)腎活檢患兒，結(jié)果以病理學(xué)報(bào)告份數(shù)納入統(tǒng)計(jì)；⑤排除病歷中年齡，性別或臨床診斷記載不詳者。

1.2 腎活檢指征 腎活檢指征在不同時(shí)期有所不同，我院兒童腎病科基本指征如下：①難治性腎病綜合征(包括激素耐藥，激素依賴和頻復(fù)發(fā))；②持續(xù)性蛋白尿和(或)腎小球源性血尿；③急性腎炎起病，低補(bǔ)體血癥超過8周；④急進(jìn)性腎炎；⑤遺傳性腎炎；⑥急慢性腎功能不全原因不明者；⑦繼發(fā)性腎小球疾病。

1.3 腎穿刺方法 1989年采用 B超引導(dǎo)下雙人負(fù)壓抽吸法和半自動(dòng)活檢槍法，在1999年后采用Bard穿刺槍自動(dòng)活檢術(shù)。對(duì)于不合作患兒行全身麻醉后或用鎮(zhèn)靜劑加束索帶限制活動(dòng)進(jìn)行穿刺術(shù)。腎穿刺術(shù)均經(jīng)過患兒家長(zhǎng)簽署手術(shù)同意書。

1.4 腎組織病理學(xué)檢查

1.4.1 光鏡 獲得腎組織以10%甲醛固定,石蠟包埋后連續(xù)切片,組織切片厚度<3 μm,分別進(jìn)行HE、PAS、PASM、Masson染色。

1.4.2 電鏡 留取新鮮腎組織以2.5%的冷戊二醛和2%四氧化鋨雙重固定,用乙醇或丙酮脫水并環(huán)氧樹脂Epon812包埋后，超薄切片厚50 nm, 行醋酸鈾和檸檬酸鉛雙染色，電鏡檢查的病理報(bào)告來自我院病理研究室會(huì)診中心。

1.4.3 免疫熒光 將腎組織制作成厚4 μm的冰凍切片，以異硫氰酸熒光標(biāo)記的羊抗人熒光抗體染色, 檢測(cè)組織中IgG, IgA, IgM和補(bǔ)體C3，C1q沉積的部位、強(qiáng)度和分布特點(diǎn)。對(duì)血清學(xué)檢查有乙型肝炎標(biāo)記物陽性的患兒檢測(cè)腎組織中HBsAg和HBcAg沉積的部位、強(qiáng)度和分布特點(diǎn)，2008年4月后增加Ⅳ型膠原α1，α3和α5檢測(cè)。

1.5 腎活檢病理學(xué)診斷 病理學(xué)診斷參照WHO 1982年[18]和1995年[19]修訂的腎小球疾病組織病理學(xué)分類方案，ML參照中國(guó)2001年制定的腎活檢病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見[20]。由我科管理病房的腎內(nèi)科高級(jí)職稱醫(yī)生診斷，對(duì)有疑問病理片重新閱片診斷。

1.6 腎小球疾病的臨床分類 1989至2001年參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組1981年制定的小兒腎小球疾病臨床分類標(biāo)準(zhǔn)；2002年之后依據(jù)2000年11月修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[21]。

1.7 資料收集方法 從我院病史室手工提取腎活檢病理學(xué)分型及臨床資料，對(duì)診斷有爭(zhēng)議的病例調(diào)閱病史后重新核對(duì)診斷，并截取以下指標(biāo)用于本文分析：性別、腎活檢時(shí)年齡、腎活檢病理學(xué)描述、病理學(xué)診斷和臨床分類。

1.8 分組考慮 2000年11月更新了1981年“兒童腎臟疾病的臨床分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)”，故本文以2001年為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分為1989至2001年和2002至2012年進(jìn)行比較分析。根據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)同時(shí)參考國(guó)外文獻(xiàn)的分組方法，將本文患兒分為～1歲(嬰兒)，～3歲(幼兒)，～6歲(學(xué)齡前)，～12歲(學(xué)齡期)，～18歲(青少年期)5個(gè)年齡組。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以百分比表示，率的差異采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 1 654例患兒行腎活檢，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)1 579例進(jìn)入分析(圖1)，其中重復(fù)腎活檢患兒19例。男1 039例(65.8%)，女540例(34.2%)，平均年齡(9.3±3.2)歲。

圖1 病例篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of study subjects

2.2 腎臟疾病臨床類型構(gòu)成比 表1顯示，1 579例腎活檢患兒中原發(fā)性腎小球疾病949例(60.1%)，繼發(fā)性腎小球疾病493例(31.2%)，遺傳性腎臟疾病130例(8.2%),其他7例(0.5%)。原發(fā)性腎小球疾病以腎病綜合征(NS)、單純血尿(HU)和急性腎炎(AGN)最常見，分別占44.8%、26.2%和15.3%；繼發(fā)性腎小球腎炎以紫癜性腎小球腎炎(HSPN)、HBVGN和狼瘡性腎小球腎炎(LN)構(gòu)成比較高，分別占55.4%、22.9%和18.4%；遺傳性腎臟疾病以薄基底膜病(TBMN,50.0%)和Alport綜合征(46.2%)為主。進(jìn)一步按性別分析，男童中NS、HBVGN及Alport綜合征的構(gòu)成比顯著高于女童；女童中HU、急進(jìn)性腎小球腎炎、LN、ANCA相關(guān)性腎炎(ANCA-GN)及TBMN構(gòu)成比顯著高于男童。

2.3 原發(fā)性腎小球疾病的病理類型 如表2所示，949例原發(fā)性腎小球疾病的病理類型以ML/微小病變(MCD)(24.8%)、IgA腎病(21.0%)和系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)(19.1%)為主。女童中新月體性腎小球腎炎(CreGN)構(gòu)成比顯著高于男童，其他病理類型構(gòu)成比男女童差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 各年齡組原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病臨床類型構(gòu)成比 如表3所示，原發(fā)性腎小球疾病的構(gòu)成比在<1歲組最高(100%),之后呈下降趨勢(shì)，～12歲和～18歲組分別降至64.0%[577/(577+324)]和63.6%[157/(157+90)]；繼發(fā)性腎小球疾病構(gòu)成比呈相反的趨勢(shì)，隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。

表1 腎活檢男女患兒臨床類型構(gòu)成比[n(%)]

Tab 1 Clinical classification and gender distribution of children with kidney disease[n(%)]

ClinicalclassificationTotalMaleFemalePPrimaryglomerulone-phritis949(60.1)668(100)281(100)<0.001Nephroticsyndrome425(44.8)318(47.6)107(38.1)0.007Hematuria249(26.2)152(22.8)97(34.5)<0.001Acuteglomerulonephritis145(15.3)102(15.3)43(15.3)0.99Hematuriawithproteinuria44(4.6)34(5.1)10(3.6)0.306Proteinuria38(4.0)30(4.5)8(2.8)0.238Chronicglomerulone-phritis32(3.4)25(3.7)7(2.5)0.330Rapidlyprogressiveglomerulonephritis16(1.7)7(1.0)9(3.2)0.019Secondaryglomerulonephritis493(31.2)287(100)206(100)<0.001Henoch-Schonleinpurpuranephritis273(55.4)163(56.8)110(53.4)0.490HBV-associatedglomerulonephritis113(22.9)95(33.1)18(8.7)<0.001Lupusnephritis91(18.4)26(9.0)65(31.6)<0.001ANCA-associatedglomerulonephritis10(2.0)1(0.3)9(4.4)0.002Hemolyticuremicsyndrome6(1.2)2(0.7)4(1.9)0.211Hereditaryglomerulone-phritis130(8.2)78(100)52(100)0.136Alportsyndrome60(46.2)49(62.8)11(21.2)<0.001Thinbasementmembranedisease65(50.0)26(33.3)39(75.0)<0.001Medullarycysticdisease3(2.3)2(2.6)1(1.9)Dentdisease1(0.7)1(1.3)0Fanconi1(0.7)1(1.3)0Others7(0.5)5(6.4)2(3.8)

各年齡組原發(fā)性腎小球疾病NS、HU、AGN和慢性腎炎(CGN)的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NS構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)呈逐漸降低趨勢(shì)，HU構(gòu)成比在～12歲組最高(31.0%)，AGN和CGN構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)呈逐漸升高趨勢(shì)；血尿伴蛋白尿，單純蛋白尿和急進(jìn)性腎小球腎炎構(gòu)成比各年齡組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

繼發(fā)性腎小球疾病中HBVGN、LN和溶血尿毒綜合征(HUS)構(gòu)成比各年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBVGN主要分布于～3歲組(71.4%)，構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)；LN主要見于～18歲組；HUS主要分布于～3歲和～6歲組。

表2 原發(fā)性腎小球疾病男女患兒病理類型構(gòu)成比[n(%)]

表3 各年齡組原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病臨床類型構(gòu)成比[n(%)]

2.4 各年齡組原發(fā)性腎小球疾病病理類型構(gòu)成比 表4顯示，原發(fā)性腎小球疾病各年齡組ML/MCD、IgAN、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎(EnPGN)和C1q腎病(C1qN)構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；ML/MCD在～6歲組構(gòu)成比高于其他年齡組，IgAN在～12歲組構(gòu)成比最高；EnPGN構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)而呈增高趨勢(shì)；C1qN主要分布在～3歲組。余病理類型的構(gòu)成比在各年齡組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 原發(fā)性腎小球疾病臨床分類與病理類型關(guān)系 如表5所示，原發(fā)性腎小球疾病中NS的主要病理類型為ML/MCD(31.1%)、MsPGN(16.9%)、IgAN(13.9%)、IgM腎病(IgMN,13.2%)和FSGS(6.4%)；AGN主要病理類型為EnPGN(28.3%)、MsPGN(22.8%)和IgAN(21.4%)；CGN主要病理類型為硬化性腎炎(SGN,59.4%)、腎小管-間質(zhì)疾病(TIN,12.5%)和FSGS(6.2%)；HU主要病理類型為ML/MCD(32.5%)、IgAN(31.7%)和MsPGN(23.3%)；PU主要病理類型為MsPGN(28.9%)、ML/MCD(21.1%)和FSGS(18.4)；HPU主要病理類型為IgMN(56.8%)、MsPGN(15.9%)和ML/MCD(13.6%)。

2.6 疾病譜變化 圖2顯示，2002至2012年原發(fā)性腎小球疾病中NS構(gòu)成比較1989至2001年呈升高趨勢(shì)(P<0.05)，AGN和RPGN構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)(P<0.05)；圖3顯示，2002至2012年繼發(fā)性腎小球疾病中HSPN構(gòu)成比較1989至2001年呈升高趨勢(shì)(P<0.05)，PU和HBVGN構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。

表4 各年齡組原發(fā)性腎小球疾病病理類型構(gòu)成比[n(%)]

表5 原發(fā)性腎小球疾病臨床分類與病理類型關(guān)系[n(%)]

Notes NS:nephrotic syndrome; AGN: acute glomerulonephritis; RPGN: rapidly progressive glomerulonephritis; CGN: chronic glomerulonephritis; HU:hematuria; PU: proteinuria; HPU: hematuria with proteinuria

圖2 原發(fā)性腎小球疾病臨床類型構(gòu)成比變遷

Fig 2 Changes of clinical types in primary glumerular disease

Notes NS:nephrotic syndrome; AGN: acute glomerulonephritis; RPGN: rapidly progressive glomerulonephritis; CGN: chronic glomerulonephritis; HU:hematuria; PU: proteinuria; HPU: hematuria with proteinuria. 1) 1989-2001vs2002-2012,P<0.05

圖3 繼發(fā)性腎小球疾病臨床類型構(gòu)成比變遷

Fig 3 Changes of clinical types in secondary glumerular disease

Notes ANCA-GN: ANCA-associated Glomerulonephritis; HBVGN: HBV-associated glomerulonephritis; HSPN: Henoch-Schonlein purpura nephritis; HUS: hemolytic uremic syndrome; LN: lupus nephritis. 1) 1989-2001vs2002-2012,P<0.05

圖4顯示，2002至2012年原發(fā)性腎小球腎炎的病理類型IgAN、IgMN和C1qN構(gòu)成比較1989至2001年呈上升趨勢(shì)(P<0.05), MsPGN、MPGN和CreGN構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。

圖4 原發(fā)性腎小球疾病病理類型構(gòu)成比變遷

Fig 4 Changes of pathologic patterns in primary glumerular disease

Notes EnPGN: endocapillary proliferative glomerulonephritis;C1qN: C1q nephropathy; FSGS: focal segmental glomerulosclerosis; IgAN: IgA nephropathy; IgMN: IgM nephropathy; ML/MCD: glomerular minor lesion/minimal change disease; MN: membranous nephropathy; MPGN: membranoproliferative glomerulonephritis; MsPGN: mesangial proliferative glomerulonephritis; PSGN: proliferative sclerosing glomerulonephritis; CreGN: crescentic glomerulonephritis; SGN: sclerosing glomerulonephritis; TIN: tubulointerstitial disease. 1) 1989-2001vs2002-2012,P<0.05

3 討論

本研究顯示，我院兒童腎臟疾病以原發(fā)性腎小球疾病最常見，其次為繼發(fā)性腎小球疾病和遺傳性腎病，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)果一致[11,13,14]。原發(fā)性腎小球疾病中，主要為NS、HU和AGN，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相近[5]。繼發(fā)性腎小球疾病以HSPN最常見, 與湖南[3]、南京[4]、重慶[5]、上海[7]報(bào)道相近。遺傳性腎病以TBMN、Alport綜合征為主。

各年齡段腎活檢患兒腎臟疾病均以原發(fā)性腎小球疾病為主，隨年齡增長(zhǎng)原發(fā)性腎小球疾病構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)，繼發(fā)性腎小球疾病構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)，與國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究報(bào)道結(jié)果一致[2～8]。原發(fā)性與繼發(fā)性腎小球疾病學(xué)齡期(6～12歲)最常見,但是HBVGN主要分布于1～3歲(71.4%)，構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)而下降。LN主要分布于12～18歲，HUS主要分布于1～3歲和3～6歲。男性NS、HBVGN、Alport綜合征構(gòu)成比顯著高于女性；HU、RPGN、LN、ANCA-GN及TBMN構(gòu)成比顯著低于女性，應(yīng)引起臨床上的重視。值得注意的是，本研究男女患兒LN的比例為1∶2.5，而Manzi等[22]報(bào)道的總體性別男女比為1∶7～9.5，育齡期比例可達(dá)1∶11，提示兒童LN男性比例顯著高于成年人。有研究認(rèn)為[23～25]LN發(fā)病可能與性激素有直接關(guān)聯(lián)，兒童雄激素和雌激素水平相對(duì)成人較低，可能是兒童期男女LN比例低于成人的原因之一。

如前所述，原發(fā)性腎小球疾病臨床與病理分布存在相關(guān)性。本中心臨床表現(xiàn)為HU構(gòu)成比為第2位(26.5%)，主要病理表現(xiàn)為IgAN、ML/MCD和MsPGN。 Coppo等[26]報(bào)道腎活檢病例中單純性鏡下血尿比例為19.2%，且大部分為IgAN, 病理改變較重，因此認(rèn)為腎活檢對(duì)單純性鏡下血尿仍有較大意義。Brenner等[27]報(bào)道36例單純性鏡下血尿患兒經(jīng)腎穿刺后改變治療方案者僅1例，認(rèn)為從治療角度不應(yīng)進(jìn)行腎活檢。中國(guó)香港[28]和上海[8]報(bào)道認(rèn)為在發(fā)現(xiàn)單純性鏡下血尿后不需要盡早行腎活檢，如有家族史或隨訪過程中出現(xiàn)肉眼血尿、蛋白尿的情況下才需要行腎活檢明確診斷。本中心對(duì)單純性鏡下血尿患兒腎活檢指征較嚴(yán)格，一般要求隨訪治療6個(gè)月再考慮腎活檢。

23年中，HBVGN、AGN和MsPGN構(gòu)成比呈顯著下降趨勢(shì)，這與中國(guó)普及乙肝疫苗接種，積極抗感染治療和衛(wèi)生條件改善有關(guān)，也與腎臟病理診斷技術(shù)提高，可以早期鑒別原發(fā)性、繼發(fā)性或遺傳性腎小球疾病(MN、HBVGN、Alport綜合征等)有關(guān)，也與將原先診斷MsPGN的一部分歸為其他病理類型有關(guān)。本研究FSGS占原發(fā)性腎小球疾病的5.3%，國(guó)內(nèi)其他地區(qū)同類研究報(bào)道為0.8%～12%[1～8],低于韓國(guó)[9]、土耳其[12]、新加坡[10]和意大利[26]研究報(bào)道，與克羅地亞[14]報(bào)道的6.2%較為接近。近年來，中國(guó)香港[28]和部分國(guó)外學(xué)者[29，30]報(bào)道原發(fā)性腎小球疾病中FSGS發(fā)病率有上升趨勢(shì)，而本研究發(fā)現(xiàn)FSGS略有下降趨勢(shì)，但疾病譜未發(fā)生顯著變化(P>0.05)。這種差異可能與腎活檢人群的選擇不同有關(guān)，也可能與區(qū)域和環(huán)境有關(guān)。

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