羅飛宏教授 很高興美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科遺傳及神經(jīng)科姜永輝教授來(lái)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院講學(xué)，受《中國(guó)循證兒科雜志》編輯部委托，邀請(qǐng)姜永輝教授就“智力發(fā)育障礙(intellectual developmental disorder， IDD)”組織一期專家對(duì)談錄，也十分高興地邀請(qǐng)到對(duì)這一話題很感興趣的復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科周文浩教授。

1 MR的定義及流行病學(xué)資料

羅飛宏教授 IDD過(guò)去也稱精神發(fā)育遲緩(mental retardation，MR)，MR其最初判定標(biāo)準(zhǔn)僅為IQ<70，目前將其內(nèi)涵拓展為成年之前出現(xiàn)的兩種或以上適應(yīng)性行為的缺陷和顯著的認(rèn)知功能受損。姜教授能介紹一下為什么將原來(lái)MR重新定義為IDD。

姜永輝教授 MR是美國(guó)精神病學(xué)會(huì)(APA)制定的《美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》DSM-Ⅳ及之前的版本中所用的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)。DSM-Ⅴ開(kāi)始廣泛使用智力障礙(intellectual disability，ID)這個(gè)醫(yī)學(xué)名詞。美國(guó)智力落后協(xié)會(huì)(The American Association on Intellectual and Development Disability，AAIDD)將ID定義為一種功能障礙，以便與WHO制定的《國(guó)際功能、障礙與健康分類》(ICF)保持一致，而在DSM-Ⅴ中使用的智力發(fā)育障礙(intellectual developmental disorder，IDD)則與國(guó)際疾病分類法(ICD-11)相一致，DSM-Ⅴ將IDD定義為始于發(fā)育過(guò)程中的認(rèn)知能力的缺陷，包括當(dāng)前存在的智力障礙和發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的適應(yīng)能力的障礙，須滿足以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①智力發(fā)育障礙以一般的心智能力的缺陷為特征，如推理、解決問(wèn)題、規(guī)劃、抽象思維、判斷、理論和經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)等；②個(gè)人年齡和社會(huì)文化背景的適應(yīng)能力減弱，指一個(gè)人在以下一個(gè)或多個(gè)方面的日常生活中，如溝通、社會(huì)參與、個(gè)人獨(dú)立性、社會(huì)交往、學(xué)?；蚬ぷ髦械淖饔?、家庭或社區(qū)中始終需要支持；③所有的癥狀必須始于發(fā)育階段。

羅飛宏教授 根據(jù)DSM-Ⅳ的分類，85%為輕度精神發(fā)育落后(IQ 50～70)，該類患者可以獲得相當(dāng)于六年級(jí)水平的學(xué)術(shù)技能；約10%為中度精神發(fā)育落后(IQ 35～55)；3%～4%為重度精神發(fā)育落后(IQ 20～40)。其患病率因各調(diào)查所規(guī)定的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和心理學(xué)檢驗(yàn)方法的不同而有差異。

姜永輝教授 根據(jù)AAIDD和WHO的報(bào)道，兒童IDD患病率為1%～2%。按照這個(gè)比例，中國(guó)IDD患兒可多達(dá)1 300多萬(wàn)，對(duì)家庭和社會(huì)來(lái)說(shuō)均是沉重的負(fù)擔(dān)。

2 IDD的病因

羅飛宏教授 IDD的病因復(fù)雜多樣，包括生物醫(yī)學(xué)因素和社會(huì)心理文化原因。前者指腦在發(fā)育過(guò)程中(產(chǎn)前和圍生前期)接受到的各種不利因素，可使腦的發(fā)育不能達(dá)到應(yīng)有水平，最終影響智力。后者指文化剝奪、教養(yǎng)不當(dāng)和感覺(jué)剝奪等因素可使后天信息輸入不足或不適當(dāng)，從而影響智力水平。

周文浩教授 以往臨床工作中遇到IDD患兒，通常會(huì)歸咎于新生兒期的過(guò)失，如宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)傷、產(chǎn)時(shí)窒息和生后高危因素暴露等。目前已有數(shù)據(jù)顯示， 約30%的IDD可能與遺傳因素有關(guān)，而70%則與父母、圍生期因素和環(huán)境等非遺傳因素有關(guān)。

姜永輝教授 根據(jù)常規(guī)遺傳性疾病的分類，絕大多數(shù)遺傳病為單基因病和染色體病，其中絕大多數(shù)的遺傳代謝病也屬于單基因病的范疇。在過(guò)去的5～10年隨著基因芯片技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛運(yùn)用，使IDD的遺傳病因檢測(cè)成功率顯著提高，而之前的近50年只能借助染色體核型分析技術(shù)對(duì)染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常性疾病進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)片段在6 Mb以上，基因芯片技術(shù)則可將檢測(cè)片段縮小至數(shù)十甚至數(shù)個(gè)kb。隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，從基因的點(diǎn)突變(point mutation),到全外顯子測(cè)序(whole exome sequencing),再到全基因組測(cè)序(whole genome sequencing)，新的病因在不斷被發(fā)現(xiàn)，如2012年在NEngJMed發(fā)表的1篇文章中又新報(bào)道了12個(gè)與IDD相關(guān)的基因拷貝數(shù)變異(表1)。

表1 目前報(bào)道的與IDD相關(guān)的拷貝數(shù)變異

在女孩IDD的遺傳因素中以Rett綜合征最常見(jiàn)，男孩則以Fragile X綜合征最常見(jiàn)，占IDD患兒的21%以上染色體核型分析+基因組芯片雜交技術(shù)+基因突變分析等分子診斷技術(shù)的綜合運(yùn)用，使IDD遺傳因素的檢出率上升至50%～70%，但仍有相當(dāng)一部分IDD患兒是由于非遺傳因素(如產(chǎn)傷等)所致，而對(duì)于輕度IDD患兒的非遺傳因素，如環(huán)境因素等通常難以發(fā)現(xiàn)。

羅飛宏教授 目前有資料顯示，在引起IDD的眾多遺傳病因中，3類疾病高居榜首，分別是唐氏綜合征、Fragile X綜合征和胎兒酒精綜合征(fetal alcohol syndrome，F(xiàn)AS)。

周文浩教授 FAS是母親在妊娠期間酗酒對(duì)胎兒造成的永久出生缺陷，其最主要的影響是永久的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。西方國(guó)家發(fā)病率達(dá)1/3 000，在中國(guó)目前沒(méi)有由于母孕期煙草、酒精和毒物等異常胎兒暴露因素所導(dǎo)致的宮內(nèi)發(fā)育遲緩精確的發(fā)病率數(shù)據(jù)。

3 IDD的病理生理學(xué)研究

羅飛宏教授 IDD的病因復(fù)雜多樣，借助目前的分子診斷技術(shù)可找出部分與遺傳相關(guān)的病因，但不同病因?qū)е碌慕Y(jié)局存在病理機(jī)制上的相似性。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，微小RNA與神經(jīng)發(fā)育存在密切的關(guān)系，該研究發(fā)現(xiàn)了4種可調(diào)控視網(wǎng)膜祖細(xì)胞向視網(wǎng)膜上不同神經(jīng)元分化的微小RNA(miR-129, miR-155, miR-214, miR-222)。也有文獻(xiàn)報(bào)道在腦細(xì)胞分化的研究中，微小RNA的Dicer酶敲除后，可引起相應(yīng)的浦肯野細(xì)胞的凋亡和壞死。如何去理解這種腦發(fā)育機(jī)制上的病理生理改變？

姜永輝教授 導(dǎo)致IDD的病理生理機(jī)制目前仍不明確，動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)元突觸的可塑性及突觸數(shù)目有一定的關(guān)系，但在人體內(nèi)研究存在相當(dāng)?shù)碾y度，一是動(dòng)物(如小鼠等模型)與人的智力相差甚遠(yuǎn)，二是可獲得的人體腦發(fā)育研究標(biāo)本有限。近年來(lái)對(duì)腦發(fā)育研究運(yùn)用較多的是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPS)，比如將動(dòng)物或者人的皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成神經(jīng)元細(xì)胞，從而在細(xì)胞水平研究與臨床表現(xiàn)相關(guān)的病理生理機(jī)制，研究進(jìn)展速度很快但僅局限于細(xì)胞水平，而人體的智力調(diào)控是一個(gè)復(fù)制的網(wǎng)絡(luò)。

羅飛宏教授 在腦的眾多功能中，學(xué)習(xí)和記憶非常關(guān)鍵，這些方面的研究有何最新進(jìn)展？

姜永輝教授 對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶方面的研究，主要集中在突觸水平，包括突觸的發(fā)育和調(diào)控等。但腦的功能是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并非局限于單個(gè)細(xì)胞或單個(gè)通路，也涉及到行為、飲食、學(xué)習(xí)和記憶等諸多方面的功能，對(duì)于這些功能調(diào)控的腦機(jī)制研究有助于找到相應(yīng)的治療干預(yù)措施，但目前尚無(wú)準(zhǔn)確的答案。

周文浩教授 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確實(shí)與人體研究存在很大差距，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中許多的實(shí)驗(yàn)條件(特殊分泌因子、營(yíng)養(yǎng)因子和功能訓(xùn)練等)都是可控制的，可以觀察到腦局部區(qū)域的突觸重建等變化，但很難在人體直觀地觀察到。

姜永輝教授 借助先進(jìn)的影像診斷技術(shù)如PET、彌散張量成像(DTI)及功能MRI，可比較不同區(qū)域腦組織的功能活動(dòng)，但都是描述性的發(fā)現(xiàn)，得出的只是差別，而不能給出其病理生理的變化機(jī)制。

4 IDD的遺傳學(xué)診斷和治療探索

周文浩教授 目前在臨床工作中，最容易接觸到IDD患兒的應(yīng)該是神經(jīng)科、兒童保健科和發(fā)育兒科，如果這些專科醫(yī)生的遺傳學(xué)知識(shí)背景薄弱，對(duì)于遺傳因素導(dǎo)致的IDD就很難識(shí)別出來(lái)，早期發(fā)現(xiàn)遺傳信息的機(jī)會(huì)被延遲。國(guó)外是否有一個(gè)可供借鑒的診斷流程可以將IDD這一大類疾病有效地聚焦到遺傳因素上？

姜永輝教授 在美國(guó)，因IDD而到遺傳科或發(fā)育行為科就診的患兒，都要經(jīng)歷比較規(guī)范的流程性診斷(圖1)，比較基因組芯片雜交技術(shù)(array CGH)是基本的遺傳病因篩選技術(shù)。通常會(huì)有初級(jí)保健兒科醫(yī)生(primary care pediatrician，PCP)對(duì)患兒進(jìn)行智能發(fā)育的評(píng)估，一方面PCP可以直接給患兒開(kāi)出某些遺傳檢測(cè)項(xiàng)目，比如染色體核型分析等，有異常發(fā)現(xiàn)后再進(jìn)一步轉(zhuǎn)診給遺傳?？漆t(yī)生；另一方面對(duì)于嚴(yán)重IDD患兒，特別是一些伴有特殊面容或多發(fā)畸形的患兒，則通常直接轉(zhuǎn)診給遺傳?？漆t(yī)生。

中國(guó)目前較欠缺的是兒科醫(yī)生對(duì)兒童不同發(fā)育階段評(píng)估的培訓(xùn)和遺傳知識(shí)的普及，具備相應(yīng)的遺傳學(xué)知識(shí)會(huì)使其在今后的臨床工作中能對(duì)這些疾病遺傳信息進(jìn)行早期識(shí)別和做出遺傳學(xué)診斷。

圖1 原因不明的IDD患兒的評(píng)估和診斷篩選流程

周文浩教授 隨著分子診斷技術(shù)的迅猛發(fā)展，如新一代測(cè)序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS)等，在不久的將來(lái)是否會(huì)有針對(duì)某些導(dǎo)致IDD的遺傳性疾病的篩查“套餐”可供臨床使用？

姜永輝教授 這是一種發(fā)展趨勢(shì)，國(guó)外目前已經(jīng)有一些商業(yè)化的篩查“套餐”供科研和臨床使用，價(jià)格也在可承受范圍內(nèi)。

周文浩教授 對(duì)于某些遺傳代謝病，通過(guò)新生兒期癥狀前的篩查，可避免或減輕IDD的程度，但代謝病在IDD患兒中僅占很小一部分，大部分為單基因病或微缺失/微重復(fù)(microdeletion/microduplication)畸形患兒，只有當(dāng)臨床表型出現(xiàn)后才可能被識(shí)別。兒科醫(yī)生最感興趣的還是希望借助先進(jìn)的檢測(cè)手段進(jìn)行早期篩查。苯丙酮尿癥(PKU)作為新生兒期篩查的典型疾病，主要?dú)w因于低苯丙氨酸奶方的研制成功，也即有效治療手段的獲得。對(duì)于糖原累積病、黏多糖病等溶酶體貯積病，是否也有在新生兒期即給予篩查并早期干預(yù)的可能？

姜永輝教授 現(xiàn)在美國(guó)法定的29種新生兒期篩查的疾病，理論上絕大多數(shù)都有干預(yù)的手段，干預(yù)效果可能存在差異，有的疾病可得到完全控制或改善，而有的則是部分改善，要將溶酶體貯積病等納入新生兒期篩查，最關(guān)鍵的還是要有可干預(yù)的辦法。對(duì)于那些發(fā)生率較高且可致嚴(yán)重IDD的遺傳性疾病，明確病因并給予適當(dāng)?shù)倪z傳咨詢是關(guān)鍵。在對(duì)Rett綜合征致病基因的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正?；虮惠斔突貏?dòng)物體內(nèi)后，完全逆轉(zhuǎn)了該疾病模型的致死表現(xiàn)型，但動(dòng)物模型是否能完全模擬人體的自然病程，以及體內(nèi)基因治療方面的研究仍面臨巨大挑戰(zhàn)。如果能找到IDD的病因及相應(yīng)的有效干預(yù)手段，結(jié)合上述分子診斷技術(shù)，才是真正意義上實(shí)現(xiàn)了對(duì)IDD的早期篩查和干預(yù)。

羅飛宏教授 從傳統(tǒng)觀念上看，IDD后天性的干預(yù)措施幾乎缺乏，但新近的一些動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)似乎帶來(lái)了曙光。在果蠅模型中，2-甲基-6-苯基乙炔嘧啶可有效防止細(xì)胞突觸缺失和行為的學(xué)習(xí)和記憶障礙。IDD志愿者給予氯苯咪脲(Fenobam)單劑量口服50～150 mg，可以觀察到患者的感覺(jué)門控、注意力和抑制力得到某種程度的改善。2011年羅氏公司針對(duì)18～30歲的唐氏綜合征患者開(kāi)展了一種新型藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，觀察藥物對(duì)唐氏綜合征患者學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言和安全性的影響。一些新的給藥載體如通過(guò)轉(zhuǎn)基因給藥方式、干細(xì)胞等也在研究中，姜教授你的看法如何？

姜永輝教授 基因治療多數(shù)還處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，面臨的最重要的問(wèn)題包括：基因如何導(dǎo)入？能否穿透血腦屏障改善腦發(fā)育或功能？目的基因?qū)氲陌邢蛭稽c(diǎn)在哪？還有包括導(dǎo)入基因的劑量問(wèn)題。

周文浩教授 目前是否有一種遺傳性疾病的研究模式，包括遺傳病因的探索、發(fā)病機(jī)制的研究、干預(yù)手段的發(fā)現(xiàn)，可作為某一類導(dǎo)致IDD的遺傳病的臨床識(shí)別和治療的借鑒？

圖2 與FMR1基因相關(guān)的疾病檢測(cè)篩選流程

當(dāng)FMR1基因發(fā)生突變時(shí)會(huì)阻礙其編碼蛋白FMRP表達(dá)，導(dǎo)致大腦中FMRP缺失。幾年前，美國(guó)麻省理工學(xué)院的神經(jīng)學(xué)教授Mark Bear發(fā)現(xiàn)在正常情況下FMRP蛋白可以控制或阻斷大腦細(xì)胞中mGluR5激活的信號(hào)途徑；FMRP缺失時(shí)，代謝性谷氨酸受體5(mGluR5)信號(hào)過(guò)度激活，促發(fā)過(guò)量突觸蛋白合成，從而導(dǎo)致大腦神經(jīng)元聯(lián)系異常以及與Fragile X綜合征相關(guān)的行為及認(rèn)知障礙。進(jìn)一步的Fragile X綜合征小鼠動(dòng)物模型研究顯示，mGluR5拮抗劑可逆轉(zhuǎn)樹(shù)突棘異常、驚厥發(fā)作和認(rèn)知行為問(wèn)題，從而顯示出良好的治療前景。因此對(duì)IDD遺傳病因的尋找，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)展發(fā)病機(jī)制的研究，目的是為了找到有效干預(yù)的辦法。

羅飛宏教授 很榮幸邀請(qǐng)到2位教授就IDD的遺傳病因、早期識(shí)別的重要性、現(xiàn)有的分子診斷技術(shù)和規(guī)范的診斷流程進(jìn)行深入的交流，從分享Fragile X綜合征的研究歷程中啟示如下：①IDD病因復(fù)雜，遺傳因素占有相當(dāng)大的比率；②借助分子診斷技術(shù)可早期進(jìn)行識(shí)別；③遺傳機(jī)制的研究將有助于治療手段的探尋和發(fā)現(xiàn)。再次感謝兩位教授與中國(guó)的兒科醫(yī)生分享IDD的研究歷程。

致謝 感謝復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院陸煒博士承擔(dān)本文的錄音整理工作。