崇 梅 韓 玲 杜軍保 金 梅 王霄芳 鄭 可 梁永梅 肖燕燕 焦 萌

2006年，美國心臟病學會最新的心肌病定義和分類提出，心肌病是由各種病因(主要是遺傳因素)引起的一組非均質的心肌病變，分為原發(fā)性心肌病(病變僅局限在心肌)和繼發(fā)性心肌病(心肌病變是全身多器官病變的一部分)。繼發(fā)性心肌病心臟受累的程度和頻度變化很大，現已知其中相當一部分是由于先天性代謝異常所致，即屬代謝性心肌病[1]。代謝性疾病由于多種遺傳性代謝途徑缺陷，導致異常代謝物的蓄積或生理必需物質的缺乏,出現一系列臨床癥狀與體征，可伴有心臟病變。美國兒科心肌病注冊資料表明[2]，1990至2002年新診斷擴張性心肌病1 400余例中，先天性代謝病占4%。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院(我院)兒童心臟中心診斷為9 例擴張性心肌病伴脂肪酸氧化代謝異?；純旱呐R床特征、實驗室檢查、治療和隨訪結果，以期對臨床診治有所幫助。

1 方法

1.1 病例納入標準 ①以心臟擴大、心肌功能障礙來我院就診的患兒，超聲心動圖診斷為擴張性心肌病(參照中國心肌病診斷與治療建議工作組診斷標準[3])；②經干燥濾紙血片游離脂肪酸和串聯質譜(tandem mass spectrometry，MS-MS)檢查發(fā)現脂肪酸代謝異常(參照美國CDC報告參考范圍及國外文獻推薦[4,5])；③隨訪時間6個月以上。

1.2 隨訪內容 患兒確診后每3個月來院隨訪，隨訪項目包括：臨床表現、血生化指標，部分患兒進行脂肪酸代謝MS-MS復查。

1.3 資料截取 截取病史中以下資料用于分析：①血、尿常規(guī)，肝腎功能，電解質，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同功酶(CK-MB)，乳酸脫氫酶(LDH)，血糖，血氨，乳酸，丙酮酸，血氣等一般代謝檢查；②肌電圖檢查和肌肉活檢病理學檢查結果；③干燥濾紙血片游離脂肪酸和血酯酰肉堿譜MS-MS分析結果；④治療和隨訪情況。

2 結果

2.1 一般情況 2007年1月至2011年6月診斷為擴張性心肌病患兒55例，其中26例進行了脂肪酸代謝篩查(17例正常，9例異常)。9例擴張性心肌病伴脂肪酸氧化代謝異?；純哼M入分析，男5例，女4例。

2.2 臨床特征 9例均未追溯到擴張性心肌病伴脂肪酸氧化代謝異常相關的家族遺傳病史。病程0.5～4.5年,起病年齡11個月至18歲。除心臟擴大外，均伴隨全身及多系統(tǒng)癥狀，9例均伴有乏力，納差6例，嘔吐3例，驚厥發(fā)作2例，肌肉無力4例，四肢近端肌萎縮1例(例5)，生長發(fā)育落后2例(例1、2)。9例均有不同程度肝腫大。其中例5自幼誤診為“進行性肌營養(yǎng)不良”，13歲出現胸悶時才發(fā)現心臟擴大，查體見四肢近端肌肉普遍萎縮，肌力Ⅳ～Ⅴ級，肌張力低下，無明顯假性肌肥大，心界明顯擴大(表1)。

表1 9例擴張性心肌病伴脂肪酸氧化代謝異?；純褐饕R床表現

Notes y: year; F: female; M: male; +: positive; -: negative

2.3 輔助檢查 表2顯示，7例CK、CK-MB、LDH不同程度增高，其中例5、6增高顯著。肝功能異常8例，乳酸增高6例，低血糖2例(例1、2)，高血氨3例(例1、2、9)。MS-MS檢查示游離肉堿明顯增高1例(例5)，減少5例，正常3例；酯酰肉堿增高7例，減少1例(例1)，正常1例；脂肪酸譜檢測示16烷酸、亞油酸、花生四烯酸、20-C三烯酸等增高3例(例3、4、7)。肌電圖示肌源性損害2例(例5、6)，例5行骨骼肌肌肉活檢見明顯脂肪沉積。9例超聲心動圖檢查均可見左心室舒張末期內徑(LVEDD)增大，最大者達83 cm(例5)，射血分數均顯著降低(11%～48%)。

2.4 臨床診斷 結合癥狀、體征、生化指標及代謝檢查結果，例1診斷為原發(fā)性肉堿缺乏癥(PCD)，例5診斷為肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ(CPT-Ⅰ)缺陷病，例2、6、8和9診斷為多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)，例3、4和7診斷為長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(LCADD)。

表2 9例擴張性心肌病伴脂肪酸氧化代謝異常患兒治療前后輔助檢查結果

2.5 治療和轉歸 9例患兒在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎上，均予維生素B1、B2、B12，維生素C，ATP，輔酶Q10治療，低脂肪(限肥肉、內臟、油炸食品)飲食，鼓勵食用瘦肉、豆、蛋、魚蝦、水果和蔬菜，預防饑餓、疲勞等治療。因患兒脂肪酸代謝缺陷環(huán)節(jié)不同進行個體化指導，5例(例1、3、4、7、9)肉堿降低患兒補充左旋肉堿，3例(例3、4、7)長鏈脂肪酸代謝障礙患兒限制長鏈脂肪酸攝入、補充中鏈和短鏈脂肪酸治療。9例在治療3個月后癥狀逐漸改善，目前隨訪0.5～3年，生化指標均有好轉，超聲心動圖示LVEDD和射血分數較前改善，其中3例(例2、4、7)復查游離肉堿及酯酰肉堿水平較前改善(表2)。

3 討論

近年來隨著心肌病學科的迅速發(fā)展及代謝病篩查與診斷技術的提高，代謝性心肌病也越來越多被發(fā)現[2,6]。國內遺傳代謝病研究領域多集中在神經系統(tǒng)、肌肉疾病等方面，而在心肌病領域報道甚少。

心臟ATP產生的重要通道來自脂肪酸的氧化，由于肉堿缺乏或所需酶的功能障礙導致脂肪酸氧化受阻，可引起心肌病的發(fā)生。這些疾病多為常染色體隱性遺傳，發(fā)病年齡決定于對β氧化起作用的殘余酶的活性。臨床表現與疲勞、寒冷刺激、饑餓和感染等所誘發(fā)的能量代謝障礙、生化危象有關。嬰兒可在晚上停喂飲食時發(fā)生?；純撼Ｓ行募〔?，肝腫大，肌肉軟弱，昏迷和(或)抽搐，猝死等，血生化可見AST、LDH、CK增高，低血糖，高血氨，低酮癥性酸中毒，二羧基酸尿癥等，血漿肉堿通常降低并有?；鈮A水平升高、尿肉堿水平升高。本組9例均有乏力表現，4例合并肌肉無力，血生化可見8例肝功能異常，7例CK、CK-MB、LDH增高，2例高血糖，3例低血糖，具有脂肪酸氧化代謝異常的典型表現。此外脂肪酸氧化代謝異常組織學可見心肌和肌肉脂肪空泡性變[7]。由于缺乏特異的臨床表現和常規(guī)實驗室檢查方法，診斷往往較困難。

由于游離肉堿和?；鈮A是脂肪酸氧化代謝的必需物質及中間產物，脂肪酸氧化代謝障礙導致體內游離肉堿或酰基肉堿的增高或減少，可通過MS-MS檢測血中游離肉堿或?；鈮A水平，根據不同長度碳鏈的?；鈮A水平的變化可對脂肪酸代謝病進行篩查和診斷[8，9]。

依據脂肪酸在線粒體內氧化代謝的機制，不同的脂肪酸代謝病表現為不同的?；鈮A譜異常。CPT-Ⅰ缺陷病患兒除游離肉堿(C0)增高外，伴長鏈?；鈮A的降低，C0增高同時伴C0/(C16+C18)比值增高對診斷CPT-Ⅰ缺陷病更可靠。本組例5C0明顯增高，但長鏈?；鈮A基本正常，C0/(C16+C18)比值未見明顯增高，臨床考慮CPT-Ⅰ缺陷病可能，應進一步隨訪。LCADD患兒以C12和C14增高明顯；MADD患兒由于多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏，導致體內多種?；鈮A的蓄積，MS-MS顯示從短鏈到長鏈多種?；鈮A增高。PCD顯示游離肉堿濃度和?；鈮A濃度均降低。MS-MS?；鈮A譜分析可用于篩查及初步診斷，確診上還需要聯合酶學、基因學等檢查。本組9例依據游離肉堿、酯酰肉堿的水平，結合臨床表現和常規(guī)實驗室檢查結果,參照國外文獻推薦標準[4，5]進行篩查診斷。1例診斷為PCD，1例診斷為CPT-Ⅰ缺陷病，4例診斷為MADD，3例診斷為LCADD。

對代謝性心肌病主要是對因治療，以避免對心臟等器官的不可逆性損害。治療原則為減少蓄積、補充需要、促進排泄。脂肪酸代謝病患兒應注意生活飲食管理，低脂以及足夠葡萄糖保證熱卡，預防疲勞和饑餓。維生素作為輔酶參與脂肪酸代謝,其相應的補充也起著重要作用。CPT-Ⅰ缺陷病補充維生素B1、B2，輔酶Q10能夠改善臨床癥狀；PCD早期予持續(xù)的肉堿治療,可延緩心肌病的發(fā)展；MADD補充核黃素對改善癥狀作用明顯,LCADD另外還需要限制長鏈脂肪攝入，補充中鏈三酰甘油[10]。本組9例患兒采用以上治療方案治療，在治療3個月后癥狀有所好轉，隨訪0.5～3年，生化指標較前有所好轉，3例患兒復查游離肉堿和酯酰肉堿水平均有改善。

另外，有研究發(fā)現[11]心力衰竭晚期由于發(fā)生心肌代謝重構,能量代謝底物發(fā)生改變,患者血漿游離肉堿濃度可出現下降。對于本組肉堿減少患兒來說，是肉堿缺乏導致了擴張性心肌病的發(fā)生還是擴張性心肌病心力衰竭后出現了肉堿缺乏？也是一個值得探索的問題。目前大部分數據[12,13]支持在心力衰竭早期階段，脂肪酸的氧化速率正常(或輕微增加)，而在心力衰竭晚期及終末階段，脂肪氧化下調。根據本組患兒的年齡特點、病程、合并肌肉、神經、肝臟等多系統(tǒng)臨床癥狀，及典型的生化、代謝特點，治療的有效性方面，傾向于脂肪酸代謝異常引起擴張性心肌病的發(fā)生。當然，確診尚需要酶學和基因診斷的進一步確認，這也是本研究的局限之處，在臨床工作中尚難以實施，也是迄待解決的難點。

在臨床工作中，應重視心肌病的代謝病因，以早期發(fā)現、診斷和治療，建議臨床中原因不明的心臟擴大，尤其合并肝功能異常、肌無力、神經系統(tǒng)癥狀者，要考慮到代謝性心肌病可能，早期進行代謝檢查，以免延誤診治。對擴張性心肌病伴脂肪酸氧化代謝異常，本文僅是探索的開始，一得之見，還需要進一步積累經驗。

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