孟逸萍

(常熟市第二人民醫(yī)院 呼吸科，江蘇 常熟 215500)

環(huán)氧化酶-2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與預(yù)后關(guān)系的Meta分析

孟逸萍

(常熟市第二人民醫(yī)院 呼吸科，江蘇 常熟 215500)

目的 采用Meta分析的方法，探討環(huán)氧化酶-2(Cox-2)異常表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)預(yù)后中的作用。方法 檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI中研究Cox-2表達(dá)與NSCLC預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)，收集每篇文獻(xiàn)的相對危險比(HR)及95%可信區(qū)間(95%CI)，應(yīng)用Meta分析隨機(jī)效應(yīng)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行定量綜合分析。結(jié)果共入選16篇文獻(xiàn)，累計NSCLC 1 892例，其中Cox-2陽性表達(dá)1 150例，陽性率60．8%。對入選文獻(xiàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(Q=42．73，P=0．00)，合并 HR 為 0．90(95%CI:0．76 ～ 1．04)，I期肺癌的合并 HR 為 1．42(95%CI:1．02～1．81)，腺癌的合并HR為0．63(95%CI:0．33～0．93)。結(jié)論 對全部16個研究進(jìn)行分析顯示Cox-2的陽性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無明確相關(guān)性;同時對人種、腺癌、I期進(jìn)行亞組分析，在不同種族中Cox-2的陽性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無關(guān);在腺癌中，Cox-2的陽性表達(dá)提示預(yù)后良好;在I期NSCLC中，Cox-2的陽性表達(dá)提示預(yù)后不良。

非小細(xì)胞肺癌;環(huán)氧化酶-2;表達(dá);預(yù)后;Meta分析

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的病死率逐年增加，近年來越來越強(qiáng)調(diào)個體化治療的價值，加強(qiáng)對其預(yù)后的研究，對制定個體化治療方案有重要的指導(dǎo)意義。環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，Cox-2)是花生四烯酸代謝過程中重要的限速酶，其在多種腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤的免疫相關(guān)。Cox-2在NSCLC預(yù)后中的價值，文獻(xiàn)報道不一，單一研究結(jié)果難以推廣，且結(jié)論存在爭議。2006年Mascaux等［1］就Cox-2與肺癌預(yù)后的相關(guān)性做了Meta分析，顯示總體Cox-2表達(dá)與預(yù)后無明確相關(guān)性，其后的6年間不斷有新的關(guān)于Cox-2與肺癌預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)報道。為了更科學(xué)地、全面地評估Cox-2與NSCLC預(yù)后的關(guān)系，本文運(yùn)用Meta分析方法對以往研究結(jié)果進(jìn)行綜合定量分析，評價Cox-2在NSCLC中的表達(dá)情況及其與N S C L C預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1．1 文獻(xiàn)檢索

以 PubMed、Embase、Web of Science、CNKI數(shù)據(jù)庫作為文獻(xiàn)檢索的主要來源。發(fā)表年限截止于2012年5月20日。以“Cox-2”或“cyclooxygenase-2”、“NSCLC”或“Non-small cell lung cancer”或“l(fā)ung adenocarcinoma”或“l(fā)ung squamous”和“prognosis”或“survival”為檢索詞在 PubMed、Embase、Web of Science中檢索，檢索語種為英語。以關(guān)鍵詞“非小細(xì)胞肺癌”或“腺癌”或“鱗癌”、“Cox-2”、“預(yù)后”在CNKI中檢索公開發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索語種為中文。

1．2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對象為NSCLC;(2)研究Cox-2與NSCLC預(yù)后的關(guān)系;(3)有完整的關(guān)于NSCLC預(yù)后的指標(biāo)如生存率、生存曲線、風(fēng)險比(hazard ratio，HR)等;(4)原發(fā)腫瘤的研究;(5)僅限于已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，所有的數(shù)據(jù)均從原文獲得。

1．3 信息采集

評價預(yù)后的指標(biāo)主要有3種:生存率、生存曲線及HR，對于提供HR及P值的研究，按照下列公式估計方差值［2］:Var(RRi)=［ln(RRi)/z］2，公式中 z值可以根據(jù)P值查正態(tài)分布而求得。對于沒有提供HR指標(biāo)的文獻(xiàn)可以根據(jù)公式 HR=［P0/(1-P0)］/［P1/(1－P1)］計算，其中 P0為 Cox-2陽性組的5年生存率，P1為Cox陰性組的5年生存率。對于僅提供生存曲線及P值的研究，通過生存曲線讀取5年生存率，從而計算出HR及95%可信區(qū)間(95%CI)。

1．4 統(tǒng)計分析

采用stata10．0統(tǒng)計軟件，對多個獨(dú)立研究的HR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計量法，當(dāng)P大于0．1時，表示納入文獻(xiàn)缺乏異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed-effects)進(jìn)行加權(quán)合并，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random-effects)對統(tǒng)計量進(jìn)行加權(quán)合并。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖分析法來評價。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索

在 PubMed、Embase、Web of Science 中共檢索出16篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，由兩名評估者獨(dú)立評估文獻(xiàn)，最后一共12篇文獻(xiàn)［3-14］符合入選標(biāo)準(zhǔn)。在CNKI數(shù)據(jù)庫中共檢索出 6篇，共有 4篇文獻(xiàn)［15-18］符合入選標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)方法多采用免疫組化方法，其中有兩篇文獻(xiàn)采用原位雜交方法［8，13］，兩篇文獻(xiàn)采用 RT-PCR 方法［5，12］，每個研究的陽性判定標(biāo)準(zhǔn)不同。

2．2 數(shù)據(jù)分析及合成

共納入文獻(xiàn)16篇，總樣本量為1 892例，Cox-2總陽性率為60．8%。本研究分析中盡量采用多變量分析指標(biāo)以排除其他預(yù)后相關(guān)因素對Cox-2預(yù)后作用的混雜效應(yīng)。對未直接提供HR和95%CI的文獻(xiàn)，通過生存曲線、P值，根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中介紹的方法進(jìn)一步分析計算出HR及95%CI。

2．2．1 文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 結(jié)果提示各個研究間存在明顯的異質(zhì)性(Q=42．73，P=0．00)。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行定量綜合分析。

2．2．2 Meta分析結(jié)果 入選16篇文獻(xiàn)，有9篇文獻(xiàn)報道Cox-2陽性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無明顯相關(guān)性［3-4，6-7，13-15，17-18］。有 6 篇文獻(xiàn)報道 Cox-2 陽性表達(dá)是 NSCLC 差的預(yù)后因子［5，8，10-12，16］，有 1 篇文獻(xiàn)報道Cox-2陽性表達(dá)是NSCLC好的預(yù)后因子［9］。

入選文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。各個研究試驗(yàn)合并分析后的合并HR為0．90(95%CI:0．76～1．04)。對人種、腺癌、I期、實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行亞組分析，顯示亞裔人群各研究的合并HR為0．99(95%CI:0．71～1．26)，非亞裔人群各研究的合并 HR 為0．87(95%CI:0．71 ～1．03);腺癌各研究的合并 HR為0．63(95%CI:0．33 ～0．93)，I期 NSCLC 各研究的合并 HR 為 1．42(95%CI:1．02 ～1．81)，采用免疫組化方法各研究的合并HR為0．83(95%CI:0．72～1．08)，采用 RT-PCR方法各研究的合并 HR為3．28(95%CI:1．48 ～5．13)。見圖1 ～2。

2．2．3 漏斗圖分析 漏斗圖分析結(jié)果表明，大部分研究在漏斗中心，小部分研究在漏斗外，Egger檢驗(yàn)表明發(fā)表偏倚對本研究無明確的影響(P值0．309)。

圖1 Meta分析結(jié)果

圖2 Meta亞組分析結(jié)果

3 討論

本研究對納入的16篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為合并 HR 值為 0．90(95%CI:0．76 ～1．04)，這表明Cox-2陽性表達(dá)不能作為NSCLC的預(yù)后判斷指標(biāo)，但進(jìn)一步亞組分析顯示，在腺癌患者中，Cox-2的陽性表達(dá)提示預(yù)后良好，在I期NSCLC中，Cox-2的陽性表達(dá)提示預(yù)后不良。同時進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析，提示結(jié)果穩(wěn)定性好，具有一定的可靠性。

Cox-2在正常組織中很少表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞受刺激后開始表達(dá)，參與炎癥和腫瘤等的病理生理過程，與肺癌的關(guān)系于1998年首次被證實(shí)［19］。本研究提示Cox-2在腺癌中的表達(dá)與預(yù)后相關(guān)，可能提示Cox-2在不同的病理類型中的表達(dá)存在差異，從而影響Cox-2抑制劑的療效，至于其確切地作用及機(jī)制，還需進(jìn)一步的研究。

總之，從本研究來看，Cox-2陽性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無明確相關(guān)性，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)在腺癌人群中Cox-2陽性表達(dá)提示預(yù)后良好，Ⅰ期肺癌病人中Cox-2陽性表達(dá)提示預(yù)后不良，由于亞組分析的樣本量有限，各種偏倚的存在，還需要更多的資料、更詳實(shí)的數(shù)據(jù)和更統(tǒng)一、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)技術(shù)來證實(shí)。

［1］ Mascaux C，Martin B，Paesmans M，et al．Has Cox-2 a prognostic role in non-small-cell lung cancer?A systematic review of the literature with meta-analysis of the survival results［J］．Br J Cancer，2006，95(2):139-145．

［2］ Parmar M K，Torri V，Stewart L．Extracting summary statistics toperform meta-analyses of the published literature for survival endpoints［J］．Stat Med，1998，17(24):2815-2834．

［3］ Kim S J，Rabbani Z N，Dong F，et al．Phosphorylated epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 expression in localized non-small cell lung cancer［J］．Med Oncol，2010，27(1):91-97．

［4］ Tsubochi H，Sato N，Hiyama M，et al．Combined analysis of cyclooxygenase-2 expression with p53 and Ki-67 in no small cell lung cancer［J］．Ann Thorac Surg，2006，82(4):1198-1204．

［5］ Yuan A，Yu C J，Shun C T，et al．Total cyclooxygenase-2 mRNA levels correlate with vascular endothelial growth factor mRNA levels，tumor angiogenesis and prognosis in non-small cell lung cancer patients［J］．Int J Cancer，2005，115(4):545-555．

［6］ Laga A C，Zander D S，Cagle P T．Prognostic significance of cyclooxygenase 2 expression in 259 cases of non-small cell lung cancer［J］．Arch Pathol Lab Med，2005，129(9):1113-1117．

［7］ Richardson C M，Richardson D，Swinson D E，et al．Cyclooxygenase-2 protein levels are independent of epidermal growth factor receptor expression or activation in operable non-small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2005，48(1):47-57．

［8］ Lu C，Soria J C，Tang X，et al．Prognostic factors in resected stage I non-small-cell lung cancer:a multivariate analysis of six molecular markers［J］．J Clin Oncol，2004，22(22):4575-4583．

［9］ Yamaguchi N H，Lichtenfels A J，Demarchi L M，et al．COX-2，MMP-9，and Noguchi classification provide additional prognostic information about adenocarcinoma of the lung．A study of 117 patients from Brazil［J］．Am J Clin Pathol，2004，121(1):78-86．

［10］ Araki K，Hashimoto K，Ardyanto T D，et al．Co-expression of Cox-2 and EGFR in stage I human bronchial adenocarcinomas［J］．Lung Cancer，2004，45(2):161-169．

［11］ Kim H S，Youm H R，Lee J S，et al．Correlation between cyclooxygenase-2 and tumor angiogenesis in non-small cell lung cancer［J］．Lung，2003，42(2):163-170．

［12］ Brabender J，Park J，Metzger R，et al．Prognostic significance of cyclooxygenase 2 mRNA expression in non-small cell lung cancer［J］．Ann，2002，235(3):440-443．

［13］ Khuri F R，Wu H，Lee J J，et al．Cyclooxygenase-2 overexpression is a marker of poor prognosis in stage I non-small cell lung cancer［J］．Clin Cancer Res，2001，7(4):861-867．

［14］ Achiwa H，Yatabe Y，Hida T，et al．Prognostic significance of elevated cyclooxygenase 2 expression in primary，resected lung adenocarcinomas［J］．Clin Cancer Res，1999，5(5):1001-1005．

［15］田 鋒，王天佑，龔 民，等．非小細(xì)胞肺癌環(huán)氧化酶-2的增強(qiáng)表達(dá)及臨床意義［J］．中華外科學(xué)雜志，2003，41(6):407-410．

［16］孫麗梅，王魯健，范 軍，等．肺癌組織中Cox-2蛋白表達(dá)及對預(yù)后影響的研究［J］．中華腫瘤防治雜志，2007，24(23):1789-1791．

［17］胡雪君，宋 娜，劉云鵬，等．非小細(xì)胞肺癌中Bcl-2和Cox-2表達(dá)的預(yù)后意義［J］．中華腫瘤防治雜志，2006，13(22):1704-1708．

［18］張惠中，華 平，李海剛，等．非小細(xì)胞肺癌血管內(nèi)皮生長因子-C和環(huán)氧化酶-2蛋白的表達(dá)及其與預(yù)后的影響［J］．中華腫瘤雜志，2005，27(12):734-737．

［19］ Toyoaki H，Yasushi Y，Hiroyuki A，et al．Increased expression of cyclooxygenase 2 occurs frequently in human lung cancers，specifically in adenocarcinomas［J］．Cancer Res，1998，58(17):3761-3764．

Cox-2 expression and prognosis of no-small cell lung cancer:a meta-analysis involving 16 studies

MENG Yi-ping
(Department of Respiratory Medicine，the No．2 People's Hospital of Changshu City，Changshu 215500，China)

Purpose To evaluate the relationship between Cox-2 expression and prognosis of nonsmall cell lung cancer(NSCLC)by a meta-analysis．Methods Articles on the correlation of Cox-2 expression abnormality with prognosis of NSCLC were searched from PubMed，Embase，Web of Science and CNKI databases．Data were extracted and pooled hazard ratios(HR)with 95%confidence intervals(CI)were calculated．The results of 16 studies were analyzed by the random-effects model．Results 16 studies were allowed a meta-analysis of the survival，and the overall positive rate of Cox-2 was 60．8%in NSCLC．The pooled HR for all the 16 studies was 0．90(95%CI=0．76-1．04)．For stage I NSCLC and adenocarcinoma，the pooled HR was 1．42 and 0．63，respectively．Conclusion All 16 studies analyzed show no correlation between Cox-2 expression and prognosis of NSCLC．Subgroup analysis were performed according to race，adenocarcinoma and phase I．The positive expression of Cox-2 may be a good prognosis in adenocarcinoma，but a bad prognosis in stage I NSCLC．

non-small cell lung cancer;Cox-2;expression;prognosis;meta-analysis

R734．2

A

1005-1678(2012)06-0906-03

2012-08-16

孟逸萍，女，主治醫(yī)師。