蔡 勇，王季穎

(同濟大學 附屬上海市肺科醫(yī)院 1．放療科，2．腫瘤科，上海 200433)

非小細胞肺癌全腦放療復發(fā)后替莫唑胺聯(lián)合立體定向放療補救治療臨床觀察

蔡 勇1，王季穎2

(同濟大學 附屬上海市肺科醫(yī)院 1．放療科，2．腫瘤科，上海 200433)

目的 評價非小細胞肺癌(NSCLC)全腦放療后顱內(nèi)失敗采用替莫唑胺聯(lián)合立體定向治療挽救的價值。方法 54例患者進入本次研究，所有全腦放療后顱內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者接受替莫唑胺化療聯(lián)合立體定向放療，分析局控率，生存率情況，多因素分析確定和生存相關(guān)的預后因素。結(jié)果 隨訪率100%，中位隨訪時間為13個月。全組中位生存時間為11．7個月。獨立遞歸分級指數(shù)(RPA)1，2，3級中位生存期分別為19，14，9個月。自腦轉(zhuǎn)移開始患者的中位生存時間為15個月(6～22個月)，立體定向治療加替莫唑胺挽救治療后6和12個月局部控制率分別為93%和65%。結(jié)論 聯(lián)合治療有較好的有效性和安全性，值得在NSCLC中顱內(nèi)治療失敗后作為挽救治療推廣。

替莫唑胺;非小細胞肺癌;立體定向放療;化療

近年來，肺癌的發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢，已居癌癥死亡原因首位。其中85%的患者是非小細胞肺癌(NSCLC)。NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約54%，NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率以腺癌居多。肺癌腦轉(zhuǎn)移常規(guī)治療以全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)為主。RTOG的研究表明，WBRT可以使腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期達到3～6個月。近年來，隨著立體定向放療(stereotactic radiation therapy，SRT)的逐漸應用，RTOG9508試驗表明SRT加WBRT較單用WBRT可顯著延長單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期，使1～3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者改善癥狀，提高生活質(zhì)量。除了腦放療外，使用能通過血腦屏障的藥物是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的另一手段。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作為一種新型的烷化劑，能夠通過血腦屏障，因此對腦部腫瘤包括實體轉(zhuǎn)移瘤有一定的治療效果，另外，TMZ可能有放療增敏作用，可以提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局控率。本研究通過對NSCLC全腦放療后復發(fā)患者采用TMZ聯(lián)合立體定向放療治療，希望對肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療上有一定幫助。

1 資料和方法

1．1 患者一般情況

自2009年1月-2011年1月，共有54例患者進入本次研究。其中男性31例，女性23例。全組中位年齡69歲(39～81歲)，其中＞65歲的29例，≤65歲的25例。所有患者均病理證實原發(fā)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)病灶由增強CT或增強MRI證實。自診斷肺癌到腦轉(zhuǎn)移的中位時間12個月(0～31個月)，WBRT和SRT的中位間隔時間7個月(2～14個月)。共有31例出現(xiàn)頭痛，頭暈，7例出現(xiàn)單側(cè)肢體肌力下降，1例出現(xiàn)癲癇，3例視力改變，1例出現(xiàn)失語?；颊叩呐R床特征見表1。

1．2 治療實施方法

放療采用瓦里安直線加速器Clinac21EX，計劃系統(tǒng)采用Focus 9200/XIO。全腦放療下界為顱底線，其余各界開放，采用6MV-X線，共放療30 Gy/10fx。立體定向治療GTV參考腦增強MRI在增強CT上勾畫，PTV在GTV外放2～3 mm。SRT劑量15～42 Gy(中位劑量30 Gy)，分次劑量4～10 Gy(中位劑量6 Gy)，治療次數(shù)3～7次(中位數(shù)5次)。TMZ于SRT第1天開始口服，每天150 mg/m2，連用5 d。

表1 54例腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征

1．3 療效評價

治療結(jié)束后1月行MRI檢查，以后每3個月復查1次，并記錄患者癥狀改善情況及不良反應。近期療效評價根據(jù)resist評分，生存時間從SRT開始至末次隨訪或死亡。

1．4 不良反應

采用美國放射腫瘤組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應評價標準評價急性和晚期反應，對于患者顱外疾病穩(wěn)定而神經(jīng)癥狀惡化定義為顱內(nèi)進展，對于同時有顱內(nèi)進展和顱外疾病進展也定義為顱內(nèi)進展，而無顱內(nèi)進展而顱外疾病持續(xù)進展定義為顱外進展。

1．5 統(tǒng)計處理

采用SPSS13．0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier計算生存率，Logrank法檢驗。多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

截至2012年3月，隨訪率100%，中位隨訪時間為13個月。全組中位生存時間為11．7個月(2～23個月)。獨立遞歸分級指數(shù)(RAP)1，2，3級中位生存期分別19，14，9個月。共有41例患者死亡，其中21例死于顱內(nèi)進展，17例死于顱外進展，3例死于肺部感染。2例患者治療過程中出現(xiàn)內(nèi)壓明顯升高，使用甘露醇聯(lián)合激素治療，逐漸好轉(zhuǎn)。12例患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度血液學毒性，無晚期嚴重不良反應。其中11例患者出現(xiàn)放射野外新病灶，出現(xiàn)中位時間為5個月(2．5～18個月)。多因素預后分析顯示顱內(nèi)進展，顱外進展與生存相關(guān)(P＞0．05)，其他因素如年齡，性別，ECOG評分，病灶數(shù)，靶體積，病理類型，RPA分級與生存均無關(guān)(P＞0．05)。

自腦轉(zhuǎn)移開始患者的中位生存時間為15個月(6～22個月)，SRT加TMZ挽救治療后6和12個月局部控制率分別為93%和65%。有5例患者局部未控復發(fā)行第2次SRT治療，有6例患者顱內(nèi)野外復發(fā)再次行SRT治療，再次SRT后的中位生存期分別為4和6個月。43例行1次SRT治療的中位生存期為13個月，11例行2次STR治療的患者總生存期為11個月(P＞0．05)。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率是顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的10倍，其原發(fā)部位以各種類型的肺癌居多，約占50%［1］。肺癌腦轉(zhuǎn)移多以病情進展及化療耐藥有關(guān)，腦轉(zhuǎn)移的治療以WBRT為主。腦轉(zhuǎn)移WBRT失敗后，SRT是必要的，有利于提高腫瘤局控率和延長患者生存時間，聯(lián)合藥物治療目前仍有一定爭議，主要因為藥物的血腦屏障通過性及腫瘤對于藥物的敏感性的限制。TMZ是一種新型的口服化療藥物，口服生物利用度好，能有效的通過血腦屏障，早期用于腦膠質(zhì)瘤的口服化療，目前已廣泛用于各種實體瘤腦轉(zhuǎn)移的治療，口服TMZ治療NSCLC的有效率約20%［2］，前期研究發(fā)現(xiàn)TMZ聯(lián)合WBRT治療實體瘤腦轉(zhuǎn)移比單藥治療或單獨放療療效好。但TMZ聯(lián)合SRT作為補救治療的療效報道鮮見。本研究采用TMZ聯(lián)合SRT對NSCLC WBRT后復發(fā)患者進行補救治療，研究發(fā)現(xiàn)自腦轉(zhuǎn)移開始患者的中位生存時間為15個月(6～22個月)，SRT加TMZ挽救治療后6和12個月局部控制率分別為93%和65%。有5例患者局部未控復發(fā)行第二次SRT治療，有6例患者顱內(nèi)野外復發(fā)再次行SRT治療，再次SRT后的中位生存期分別為4和6個月。43例行一次SRT治療的中位生存期為13個月，11例行二次STR治療的患者總生存期為11個月，療效完全可以接受。SRT是WBRT后復發(fā)的主要補救措施，但目前補救療效有限，Wegner等［3］報道 30 例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，采用WBRT后SRT補救，中位生存期約9個月，生存期較低，可能與腦轉(zhuǎn)移灶較多有關(guān)。Sperduto等［4］分析了245例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，首程行SRT，自腦轉(zhuǎn)移始評價生存時間為9．1個月，中位生存時間為22個月，療效較好可能與大部分病人顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較少有關(guān)。本研究采用TMZ聯(lián)合SRT，TMZ作為通過血腦屏障的化療藥物，對SRT的部位局限性進行彌補，局控率和生存率較以往報道有一定的提高，而且不良反應完全可以接受。多因素生存分析顯示顱內(nèi)進展，顱外進展與生存相關(guān)，與以往報道類似。

總之，TMZ聯(lián)合SRT作為NSCLC WBRT后的補救治療在本次研究中得到肯定，且副反應完全可以接受，值得在臨床上推薦應用。

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Stereotactic radiation therapy combined with temozolomide in the treatmsct recurrent non-small cell lung cancer after whole brain radiotherapy

CAI Yong1，WANG Ji-ying2
(1．Department of Radiation Oncology，2．Department of Oncology，Shanghai Pulmonary Hospital Affilated to School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200433，China)

Purpose To observe the therapeutic effect and toxicity of stereotactic radiation therapy combined with temozolomide in treating recurrent non small cell lung cancer after whole brain radiotherapy．Methods 54 patients with recurrent non-small cell lung cancer after whole brain radiotherapy were treated by stereotactic radiation therapy combined with temozolomide．Results The follow-up rate was 100%．The median follow-up time was 12 months．The median over-up survival(OS)time was 11．7 months．The median OS time from the diagnosis of brain metastasis was 15 months．Local control at 6 and 12 months was 93%and 65%．Conclusion The therapy of stereotactic radiation therapy combined with temozolomide was safe and effective in the treatment of recurrent non small cell lung cancer after whole brain radiotherapy．

temozolomide;non-small cell lung cancer;stereotactic radiation therapy;chemotherapy

R979．1;R730．55

A

1005-1678(2012)06-0875-03

2012-07-16

蔡 勇，男，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向:放療，E-mail:bestcy@yahoo．cn。