胡容峰，呂興萍，張 利，方文悠

(1.安徽中醫(yī)學(xué)院，2.省部共建新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.安徽省“115”新安醫(yī)藥研究與開發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，4.安徽省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038)

不同干燥工藝的六味地黃提取物的粉體學(xué)性能評(píng)價(jià)

胡容峰1，2，3，4，呂興萍1，2，張 利1，2，方文悠1，2

(1.安徽中醫(yī)學(xué)院，2.省部共建新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.安徽省“115”新安醫(yī)藥研究與開發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，4.安徽省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038)

目的 考察不同干燥工藝對六味地黃提取物物理性質(zhì)與粉體學(xué)性質(zhì)的影響。方法 選用六味地黃提取物考察了真空干燥、噴霧干燥及冷凍干燥對六味地黃提取物物理性質(zhì)與粉體學(xué)性質(zhì)的差異。結(jié)果 六味地黃噴霧干燥所得浸膏粉的黏性較小，所得粉粒較細(xì)小、圓整，且壓縮度、抗張強(qiáng)度、吸濕速率及平衡吸濕量均比真空干燥的大。冷凍干燥所得浸膏粉的比表面積、孔容均比真空干燥的大。結(jié)論 干燥方式及原理的不同導(dǎo)致了干燥產(chǎn)物物理性質(zhì)與粉體學(xué)性質(zhì)的差異，應(yīng)根據(jù)不同制備的需求選擇不同的制備工藝。

六味地黃;粉體學(xué);真空干燥;噴霧干燥;冷凍干燥

本研究擬通過對六味地黃提取物的粉體學(xué)性能的研究與評(píng)價(jià)，為六味地黃新劑型特別是六味地黃滲透泵片的產(chǎn)業(yè)化研究奠定基礎(chǔ)，為中藥復(fù)方制劑的研究及后續(xù)成型工藝提供一定的參考和選擇依據(jù)。本文以六味地黃提取物物理性質(zhì)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇中藥復(fù)方六味地黃提取物作為模型藥物，建立中藥提取物吸濕性、含水量、流動(dòng)性等物理性質(zhì)評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察了真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等不同干燥工藝對中藥提取物的影響，為中藥提取物干燥工藝的選擇提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

牡丹皮、山茱萸、熟地黃、山藥、澤瀉、茯苓，均購自合肥樂家老鋪中藥飲片有限公司。

SY-6000小型噴霧干燥儀，上海世遠(yuǎn)生物設(shè)備工程有限公司;FD-1D-50冷凍干燥機(jī)，北京博醫(yī)康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司;S-5200掃描電子顯微鏡，日本日立公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 六味地黃提取物的制備

2.1.1 處方 熟地黃160 g，山藥80 g，山茱萸80 g，牡丹皮 60 g，茯苓 60 g，澤瀉 60 g。

2.1.2 制法 牡丹皮用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，收集餾出液，置冰箱中冷藏過夜，析出丹皮酚晶體，過濾收集丹皮酚晶體，另器儲(chǔ)存以備用，藥渣備用。山茱萸加10倍量70%乙醇水浴回流提取2次，每次2 h，合并提取液，濾過，收集濾液，藥渣備用。

按處方比例分別稱取熟地黃、山藥、澤瀉與山茱萸醇提后藥渣及牡丹皮水蒸汽蒸餾后藥渣，混合后

加10倍量水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，合并煎液，濾過。濾液減壓濃縮成浸膏，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70%，靜置48 h，取上清液與上述山茱萸提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用。茯苓加10倍量水煮沸后，置80℃溫浸2次，每次1.5 h，合并浸出液，濾過，濾液減壓濃縮成清膏，與上述備用液合并，濃縮成稠膏。分別采用真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等3種工藝干燥。

2.2 六味地黃提取物的粉體學(xué)性能

2.2.1 外觀、表面形態(tài) 過掃描電子顯微鏡觀察比較3種不同干燥方法所得六味地黃提取物的外觀、表面形態(tài)，結(jié)果見圖1。

2.2.2 六味地黃提取物流動(dòng)性

圖1 六味地黃浸膏粉的掃描電鏡圖Fig.1 Photomicrographs of Liuwei Dihuang extract powder by SEM

2.2.2.1 休止角 將漏斗置于水平放置平面上，取一定量的待測物質(zhì)，在重力的作用下，使均勻流出漏斗，直到獲得最高的圓錐體為止，測量圓錐體斜面與平面的夾角即為休止角［1-2］，重復(fù)測定5次，真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等3種工藝干燥的提取物的休止角分別為(47.3 ± 2.5)°，(46.3 ± 2.3)°和(49.3 ±2.1)°，均大于 45°，表明其流動(dòng)性都很差。

2.2.2.2 卡氏指數(shù) 取精密稱重的100 mL量筒，在重力作用下使待測物均勻由漏斗流入其中，精確稱重，計(jì)算松密度ρ0;采用輕敲法使量筒中的物質(zhì)處于最緊實(shí)狀態(tài)，記錄體積，計(jì)算輕敲密度ρf?？ㄊ现笖?shù)=(1－ρ0/ρf)×100%。重復(fù)測定3次，結(jié)果見表1可見，卡氏指數(shù)均大于25%時(shí)，流動(dòng)性不能符合直壓要求［2］。

2.2.2.3 川北方程［3］取六味地黃提取物適量，將其輕輕灌入量筒中，記錄體積。敲擊量筒，每敲50次記錄體積，直到體積沒有明顯的改變，重復(fù)測定3次，結(jié)果見表2。根據(jù)公式:(n/c)=(1/ab)+(n/a)，其中，n是敲打次數(shù)，c表示減少的體積，以n/c對n作圖，根據(jù)直線斜率求得a和b，見表2。a表示敲擊次數(shù)為無窮大時(shí)相對體積減少分?jǐn)?shù)，a越小，流動(dòng)性越好;b表示通過敲擊獲得的表觀填充速率，b越大，填充性能越好?？梢姡瑖婌F干燥a最小，b最大，具有最好的流動(dòng)性和填充性。

表1 3種不同干燥方法所得六味地黃提取物的密度與卡氏指數(shù)(n=3s)Tab.1 Density and Carr's indexes of the three kinds of extract powder(n=3s)

表1 3種不同干燥方法所得六味地黃提取物的密度與卡氏指數(shù)(n=3s)Tab.1 Density and Carr's indexes of the three kinds of extract powder(n=3s)

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2.3 六味地黃提取物吸濕性

2.3.1 含水量測定 按照《中國藥典》2010版附錄水分測定法第一法(烘干法)測定。三種工藝干燥后的含水量均在4.5% ～6.0%之間。

2.3.2 水溶性 以浸膏粉在水溶液中的溶解性能表征中藥提取物水溶特性，即每1 mL水中能溶解中藥浸膏粉的毫克數(shù)。測定方法為精密稱取一定體積的中藥提取物平衡溶液(以水為溶劑)，水浴揮干后干燥至恒重，以干燥物重量與溶劑體積比計(jì)算浸膏粉溶解性能來表征水溶性。三種工藝干燥后的浸膏粉的水溶性均在346～366 mg/mL之間。

2.3.3 吸濕特性參數(shù)測定 吸濕特性參數(shù)選平衡吸濕量、吸濕初速度和吸濕加速度三個(gè)參數(shù)，平衡吸濕量表征中藥提取物吸濕大小，吸濕初速度、吸濕加速度表征吸濕快慢，三者能全面量化表征中藥提取物吸濕行為。按文獻(xiàn)［4-5］方法進(jìn)行測定，結(jié)果見表3。由表3可知，在吸濕過程中3種干燥方法所得粉體的吸濕速率沒有明顯差異，噴霧干燥所得粉體的平衡吸濕量比真空干燥的大。在吸濕過程中真空干燥所得粉體的吸濕速率比噴霧干燥的要小。冷凍干燥所得浸膏的平衡吸濕量比真空干燥的大。

表2 3種不同干燥方法六味地黃提取物川北方程的相關(guān)參數(shù)Tab.2 Parameters in Kawakita's equation of the three kinds of extract powder

表3 3種不同干燥方法六味地黃提取物吸濕特性參數(shù)Tab.3 Parameters of the three kinds of extract powder

2.4 六味地黃提取物成型性

2.4.1 Heckel方程 Heckel方程［3］中的屈張壓力(Py)直接反映浸膏粉的壓縮成型性。分別取真空干燥、冷凍干燥和噴霧干燥所得浸膏粉，調(diào)節(jié)一定的壓力，選用12 mm平?jīng)_，直接壓片，待彈性恢復(fù)后測量不同壓力下的壓縮物厚度以及最終壓力下的壓縮物厚度。由Heckel方程計(jì)算出Py。真空干燥、冷凍干燥和噴霧干燥粉末直接壓片后得到的Py分別為11.528，16.625 和13.936 Mpa。粉末在壓力下緊密結(jié)合造成密化，分為脆性形變和塑性形變，Py越小，微粒越傾向于塑性變形，壓縮性越好。真空干燥Py值最小，壓縮性能最優(yōu)。

2.4.2 抗張強(qiáng)度 采用了浸膏粉末直接壓片，片劑放置24 h后，采用硬度測定儀測定硬度，計(jì)算片劑抗張強(qiáng)度［6］。真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥3種工藝的抗張強(qiáng)度分別為(1.23 ±0.04)，(1.33 ±0.04)和(1.35±0.05)，可見，噴霧干燥提取物所得粉體壓成藥片的抗張強(qiáng)度最大，真空干燥的最小。

3 討論

中藥復(fù)方作為多組分的復(fù)雜體系，常易受外界環(huán)境如水分的影響，吸濕是中藥浸膏常發(fā)生的問題，吸濕后的物料不僅影響到成型，如制劑變軟、流動(dòng)性變差以及黏性過強(qiáng)，還會(huì)使得中藥發(fā)生霉變、有效化學(xué)成分含量降低甚至產(chǎn)生毒性物質(zhì)等，研究發(fā)現(xiàn)，提取物對水份吸附的性能與浸膏粉親水性成分的含量及親水性強(qiáng)弱密切相關(guān)。因此在中藥提取工藝過程中盡量去除無效水溶性成分可以使浸膏粉吸濕性變小。

中藥提取物噴霧干燥過程中容易出現(xiàn)物料粘壁的問題，目前已有不少改善粘壁的方法［7-8］，本實(shí)驗(yàn)中通過研究有效地改善提取物熱熔型粘壁的問題。

本研究表明，干燥方式對中藥提取物粉體性質(zhì)的影響較大，各粉體學(xué)性質(zhì)均存在一定的差異。由本研究結(jié)果可以看出各粉體學(xué)性質(zhì)之間存在一定的相關(guān)性。粉體的比表面積和孔隙率可影響吸濕性，噴霧干燥所得粉體的比表面積和孔隙率最大，吸濕性也最強(qiáng)。粉體的比表面積由其粒徑和孔隙率決定。粒徑越小、孔隙率越大，比表面積越大。粉體的粒徑及孔隙率與片劑的成型性有關(guān)。粉體粒子越小、比表面積越大，粉體粒子越易聚結(jié)而成型性越好。粒徑大小直接影響吸濕性，粒徑越大，比表面積越小，提取物粉體吸濕能力也就越弱。在中藥浸膏真空干燥得到的干燥物粉碎時(shí)，粉體粒徑過小，則提取物易吸濕，不利于后續(xù)制劑成形工藝。

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［8］謝亞林.中藥提取物噴霧干燥防粘壁技術(shù)的研究與應(yīng)用［D］.上海:上海中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

Evaluation of powder properties of the drying process，Liuwei Dihuang extract

HU Rong-feng1，2，3，4，LU Xing-ping1，2，ZHANG Li1，2，F(xiàn)ANG Wen-you1，2
(1.Anhui College of Traditional Chinese Medicine，2.Key Laboratory of Xinan Medical，Ministry of Education，3.Anhui"115"Xinan Pharmaceutical R ＆ D Innovation Team，4.Key Laboratory of Anhui Provincial TCM Research and Development，Hefei 230038，China)

Purpose To investigate the influence of the drying process on physical properties and the powder properties of Liuwei Dihuang extract.Methods Liuwei Dihuang extract effects of vacuum drying，spray drying and freeze-drying on the difference of Liuwei Dihuang extract in physical properties and powder properties.Results Liuwei Dihuang spray drying produces extract powder with small adhesive property，the obtained powder is smaller and rounder with the degree of compression，tensile strength，moisture absorption rate and equilibrium moisture volume being larger than those in vacuum drying.Freeze-dried extract powder derived from the specific surface area and pore volume are larger than those in vacuum drying.Conclusion The different drying methods and principles have led to the differences the physical properties and powder properties of the dry product.A different preparation process should be selected based on the needs of different preparations.

Liuwei Dihuang;powder properties;vacuum drying;spray drying;freeze-dried

R283

A

1005-1678(2012)05-0594-03

2012-07-06

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào):81173556);安徽省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人及后備人選科研活動(dòng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(皖人社秘2011-381號(hào)-26);安徽省高層次人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)資金(2009Z061)

胡容峰，女，博士，教授，主要從事藥劑學(xué)等課程的教學(xué)以及藥物新劑型與新制劑的研究，Tel:0551-5169149，E-mail:hurongfeng@163.com。