馬啟航 樊繼援

Graves病和2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白-4和白細(xì)胞介素-6水平變化

馬啟航 樊繼援△

目的：測定Graves病和2型糖尿病患者血清中與胰島素抵抗（IR）相關(guān)的因子視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）-4和白細(xì)胞介素（IL）-6水平，探討Groves病患者發(fā)生IR的機(jī)制。方法：107例Graves病患者根據(jù)甲狀腺功能水平分為Graves病初診組54例、Graves病治療組53例，2型糖尿病組53例，選擇同期健康查體者50例作為對照組。抽取各組清晨空腹肘正中靜脈血5 mL，測定空腹血糖、胰島素水平、計算胰島素抵抗指數(shù)，酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清RBP-4和IL-6的水平，并結(jié)合臨床指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果：2型糖尿病組空腹血糖高于其他3組，F(xiàn)INS和HOMA-IR水平在2型糖尿病組最高，對照組最低，RBP-4的水平在Graves病初診組、Graves病治療組和2型糖尿病組高于對照組（均P＜0.01）。IL-6的水平在Graves病初診組高于Graves病治療組、2型糖尿病組和對照組（均P＜0.01）。結(jié)論：RBP-4和IL-6可能在Graves病IR的發(fā)病過程中有一定作用。

格雷夫斯病 視黃醇結(jié)合蛋白質(zhì)類 白細(xì)胞介素6胰島素抗藥性 甲狀腺 自身免疫疾病 自身抗體脂肪因子類

Graves病是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病。越來越多的文獻(xiàn)支持自身免疫性甲狀腺疾病存在胰島素抵抗（IR）[1-2]，其內(nèi)在的機(jī)制不清。近年來流行病學(xué)與實驗研究結(jié)果證實，炎癥與IR之間存在著密切的關(guān)系，IR的發(fā)生往往伴隨著炎性因子和脂肪細(xì)胞因子水平的升高，這些因子可能是促使IR形成的重要因素[3-4]。本研究通過測定Graves病和2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白（retinol-binding protein ，RBP）-4和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6水平變化，旨在探討Graves病患者發(fā)生IR的機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年9月—2011年11月我院內(nèi)分泌科門診患者，按Graves病和2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并除外其他炎癥及免疫性疾病后共納入210例。分為Graves病初診組（初發(fā)未治療的患者，排除糖尿?。?4例，男23例，女31例，平均年齡（44±11）歲；Graves病治療組（治療中甲狀腺功能正?；颊撸懦悄虿。?3例，男19例，女34例，平均年齡（45±10）歲；2型糖尿病組（初發(fā)無并發(fā)癥，排除甲狀腺疾?。?3例，男22例，女31例，平均年齡（47±9）歲。對照組選擇同期健康查體者50例，男24例，女26例，平均年齡（46±11）歲。各組間性別（χ2=1.575）、年齡（F=0.857）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 收集相關(guān)臨床資料（包括患者姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、身高等），過夜禁食8~10 h，清晨6—8時取空腹肘正中靜脈血5 mL，送本院檢驗科利用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）；化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素（FINS）。2 mL離心后血清至于-80℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法成批檢測血清IL-6和RBP-4水平，試劑盒購自R&D公司，按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作。用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），公式為HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行資料分析。正態(tài)分布計量資采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，其中2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各 組 體 質(zhì) 量 指 數(shù)（BMI）、FBG、FINS和HOMA-IR水平比較 各組間BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2型糖尿病組FBG高于其他各組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001），其余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。FINS和HOMA-IR在2型糖尿病組水平最高，對照組水平最低，Graves病初診組和治療組水平居中，此2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

Table 1 Comparison of levels of BMI,FBG,FINS and HOMA-IR between four groups表1 各組BMI、FBG、FINS和HOMA-IR水平比較 （）

Table 1 Comparison of levels of BMI,FBG,FINS and HOMA-IR between four groups表1 各組BMI、FBG、FINS和HOMA-IR水平比較 （）

**P<0.01

n組別Graves病初診組（1）Graves病治療組（2）2型糖尿病組（3）對照組（4）F P（1）∶（2）（1）∶（3）（1）∶（4）（2）∶（3）（2）∶（4）（3）∶（4）54 53 53 50 BMI（kg/m2）23.55±2.02 23.81±2.27 23.91±1.90 23.41±1.86 0.647— —FBG(mmol/L)4.47±0.35 4.52±0.28 8.55±1.91 4.51±0.35 215.732**0.820<0.001 0.868<0.001 0.954<0.001 FINS(mIU/L)15.30±3.14 15.98±2.37 25.81±4.54 9.93±1.38 236.324**0.259<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 HOMA-IR 3.09±0.86 3.23±0.67 9.71±2.70 1.99±0.32 298.899**0.606<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2 各組RBP-4和IL-6水平比較 RBP-4的水平在對照組、Graves病初診組、Graves病治療組和2型糖尿病組依次增高，除Graves病治療組和2型糖尿病組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。IL-6的水平在Graves病初診組高于Graves病治療組、2型糖尿病組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），其余組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

Table 2 Comparison of serum concentrations of RBP-4 and IL-6 between four groups表2 各組血清RBP-4和IL-6比較 [M(P25,P75)]

3 討論

Graves病是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的最常見病因。甲狀腺功能亢進(jìn)癥常合并IR[5]。IR是2型糖尿病及代謝綜合征的重要發(fā)病基礎(chǔ)。Graves病患者存在IR的機(jī)制不清。IR在甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）和甲狀腺功能減退癥（甲減）中都存在，甲亢和甲減IR與脂肪細(xì)胞-肌細(xì)胞相互作用有很大關(guān)系，其中發(fā)揮重要信息傳遞作用的是一些細(xì)胞因子，例如瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和RBP-4等[6]。

本研究各組間BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義，2型糖尿病組的空腹血糖明顯高于其他各組，Graves病患者空腹血糖未達(dá)到糖尿病診斷水平。Graves病初診組和Graves病治療組的FINS及HOMA-IR水平高于對照組，提示這兩組患者存在IR，但是抵抗程度低于2型糖尿病組。Graves病初診組與Graves病治療組間FINS及HOMA-IR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示甲狀腺功能狀態(tài)改善并不能減輕IR，造成Graves病患者IR的原因有待進(jìn)一步研究。

RBP-4是近年來被發(fā)現(xiàn)的脂肪源性因子，屬于RBP家族中的分泌型視黃醇結(jié)合蛋白，主要由肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌，在協(xié)助視黃醇發(fā)揮生理功能中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病患者的血清RBP-4水平均升高[7]，RBP-4水平下降伴隨IR程度的減輕[8]。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)升高小鼠血清RBP-4水平可導(dǎo)致全身IR；此外，升高的RBP-4還可增加肝糖原輸出，這主要是由于其可直接誘導(dǎo)肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達(dá)，從而促進(jìn)糖異生，血清RBP-4的減少則可改善胰島素敏感性和血糖穩(wěn)態(tài)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)Graves病初診組和治療組患者RBP-4水平均高于對照組，Graves病初診組患者經(jīng)過抗甲狀腺藥物治療后甲狀腺功能正常，但RBP-4水平卻有所升高，提示甲狀腺功能狀態(tài)的改善并不能使RBP-4水平下降，這與Graves病患者IR程度未減輕一致，Graves病患者RBP-4水平升高的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

目前認(rèn)為Graves病的發(fā)生與輔助性T細(xì)胞（Th）1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)有關(guān)[10]。Th2細(xì)胞因子IL-6在Graves病發(fā)病過程中起重要作用[11]。在絕經(jīng)后甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎的患者中IL-6的水平是升高的[12]。IL-6與IR的發(fā)生也密切相關(guān)。IL-6表現(xiàn)出對胰島素受體底物（IRS）-1、葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT）-4、過氧化物酶增殖體激活受體γ基因轉(zhuǎn)錄的長期抑制，IL-6在IR中起了重要的作用[13]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高水平IL-6的人比低水平IL-6人患2型糖尿病的風(fēng)險高，這項研究也支持了炎癥在糖尿病發(fā)病過程中起作用的可能性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平在Graves病初診組均高于Graves病治療組、2型糖尿病組、對照組，提示甲狀腺功能狀態(tài)改善可以使IL-6水平下降，它可以作為Graves病病程的觀察指標(biāo)。但I(xiàn)L-6水平下降并未使IR程度減輕，可能IR的發(fā)生與RBP-4等其他因子關(guān)系更密切。

本研究表明在Graves病患者血清中與IR密切相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子RBP-4和細(xì)胞因子IL-6都是升高的，推測這2種因子可能在Graves病IR的發(fā)生過程中起到一定的作用。

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The Serum Concentrations of RBP-4 and IL-6 in Patients with Graves Disease and Type 2 Diabetes

MA Qihang,FAN Jiyuan

Department of Endocrinology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China

Objective:To investigate the serum concentrations of retinol binding protein(RBP)-4 and interleukin-6(IL-6)in patients with Graves disease and type 2 diabetes.Methods:One hundred and seven patients with Graves disease were divided into initial diagnosis group(n=54),treatment group(n=53)and type 2 diabetes group(n=53).Fifty healthy sub?jects were selected for the control.The levels of glucose and insulin were detected using fasting blood samples.The serum lev?els of RBP-4 and IL-6 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).Results:The serum levels of RBP-4 were significantly higher in initial diagnosis group,treatment group and type 2 diabetes group than those of control group(P＜0.01).The serum levels of IL-6 were significantly higher in initial diagnosis group than those of treatment group,type 2 diabe?tes group and control group(P＜0.01).Conclusion:The serum levels of RBP-4 or IL-6 may play a role in the pathogenesis of Graves disease.

graves disease retinol-binding proteinsinterleukin-6 insulin resistance thyroid gland autoimmune diseases autoantibodies adipokines

10.3969/j.issn.0253-9896.2012.08.006

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科△

E-mail：fanjy2000@sina.com.cn

（2011-11-16收稿 2012-03-21修回）

（本文編輯 李鵬）