彭彥，王燕，李峻嶺，席小明，米玉玲，李偉功，程芳，張湘茹，石遠(yuǎn)凱

低分子肝素預(yù)防高危深靜脈置管的惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的效果研究

彭彥，王燕，李峻嶺，席小明，米玉玲，李偉功，程芳，張湘茹，石遠(yuǎn)凱

目的探討低分子肝素在預(yù)防高危的深靜脈置管的惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)中的效果。方法選擇Caprini模型VTE風(fēng)險度評分≥5分的31例深靜脈置管的惡性腫瘤患者為研究對象，在深靜脈置管后進(jìn)行預(yù)防性低分子肝素治療，分析治療后血栓發(fā)生的情況和各項觀察指標(biāo)(年齡、性別、病種等)與血栓發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果(1)預(yù)防性低分子肝素治療后的血栓發(fā)生率為9.7%(3/31);(2)31例患者的各項觀察指標(biāo)不同水平的血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);(3)3例發(fā)生血栓的患者均來源于17例(54.8%)有2項或2項以上高危因素(VTE風(fēng)險度評分、D－二聚體異常、激素治療)的患者，余14例(45.2%)有0～1項高危因素，但無一例發(fā)生血栓，兩組血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.23);(4)低分子肝素預(yù)防用藥后D－二聚體及血小板計數(shù)異常的患者由5例下降至1例。結(jié)論低分子肝素預(yù)防用藥可以在一定程度上減少深靜脈置管后高?；颊甙l(fā)生VTE，但需進(jìn)一步開展前瞻性隨機對照研究。

肝素，低分子量;預(yù)防;腫瘤;靜脈血栓形成

惡性腫瘤患者的血液多處于高凝狀態(tài)，血栓發(fā)生率較普通人群增加了6倍［1］?；熁蛑行撵o脈置管的癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)的風(fēng)險更是明顯增加［2－3］。但關(guān)于兩項預(yù)防中心靜脈導(dǎo)管(CVC)相關(guān)性VTE的安慰劑對照、隨機雙盲臨床研究表明，接受6周依諾肝素或16周達(dá)肝素預(yù)防治療的癌癥患者中未觀察到CVC相關(guān)性VTE發(fā)生率的差異。因此，2008年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)關(guān)于抗栓與血栓預(yù)防指南并未推薦中心靜脈置管腫瘤患者在化療期間預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素治療［4］，但美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)關(guān)于癌癥患者VTE防治指南又強調(diào)住院治療的癌癥患者若無抗凝治療的禁忌證，強烈推薦預(yù)防性抗凝治療(推薦級別為1級)［5］。為探討到底哪些患者能從預(yù)防性抗凝治療中受益，本研究選擇了高危的深靜脈置管的惡性腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防性低分子肝素治療，觀察其VTE發(fā)生情況及相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的惡性腫瘤;(2)進(jìn)行了深靜脈置管〔鎖骨下靜脈置管或經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管(PICC)置管〕;(3)Caprini模型進(jìn)行VTE風(fēng)險度評估為高危(≥5分)(見表1);(4)置管前患者無血栓形成;(5)無抗凝治療禁忌證;(6)住院治療。

表1 VTE風(fēng)險評估(Caprini模型)Table 1 VTE risk estimation(Caprini model)

1.2 一般資料按照入選標(biāo)準(zhǔn)選取2010年3月—2012年2月在本院進(jìn)行預(yù)防性低分子肝素治療的患者31例為研究對象，其中男21例，女10例;年齡≥40歲;31例患者中有肺癌24例，其中肺腺癌15例、肺鱗癌7例、未分型非小細(xì)胞肺癌1例、小細(xì)胞肺癌1例;其他腫瘤包括4例消化道腫瘤、1例宮頸癌、1例乳腺癌和1例胸椎滑膜肉瘤。VTE風(fēng)險度評分＞5分的患者中，10例為6分、4例為7分、其余8、9、10分各1例。除12例患者患有基礎(chǔ)疾病(高血壓2例、糖尿病2例、冠心病1例、慢性支氣管炎1例、十二指腸潰瘍1例、陳舊性腦梗死1例、同時患2種基礎(chǔ)疾病者4例)外，其余患者無基礎(chǔ)疾病。D－二聚體正常者26例、異常者5例，血小板計數(shù)正常者26例、異常者5例。

1.3 治療方法所有患者于深靜脈置管前7 d內(nèi)行血常規(guī)及凝血功能檢查，置管后3 d內(nèi)給予0.3 ml/d(2 850 U抗凝血因子Xa，歐洲藥典單位)低分子肝素鈣治療，共3～7 d。治療1周后復(fù)查血常規(guī)及凝血功能。深靜脈置管后隨訪時間≥3個月，根據(jù)患者癥狀、體征及B超檢查確診深靜脈血栓形成。D－二聚體的參考值為0～0.3 mg/L，血小板計數(shù)的參考值為(100～300)×109/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗和Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.131 例患者觀察3個月，共有3例發(fā)生了深靜脈血栓，發(fā)生率為9.7%，臨床特點見表2。

表2 3例發(fā)生血栓患者的臨床特點Table 2 Clinical characteristics of 3 patients with thrombus

2.2 31例患者的各項觀察指標(biāo)不同水平的血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。

2.3 3例發(fā)生深靜脈血栓的患者均來源于17例(54.8%)有2項或2項以上高危因素(VTE風(fēng)險度評分、D－二聚體異常、激素治療)的患者;余14例(45.2%)有0～1項高危因素，但無一例發(fā)生深靜脈血栓。兩組深靜脈血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(應(yīng)用Fisher精確概率法，P=0.28)。

2.4 所有患者無明顯用藥不良反應(yīng)發(fā)生。D－二聚體及血小板計數(shù)異常的患者均由治療前的5例降至1例。

3 討論

血栓栓塞是惡性腫瘤最常見的合并癥之一，根據(jù)ASCO的報告，發(fā)病率為4%～20%［6］，其中又以肺癌患者的發(fā)病率最高。由于腫瘤細(xì)胞分泌促凝血因子、纖溶活性的減低，化療對血管內(nèi)皮的損傷，深靜脈導(dǎo)管對血管內(nèi)皮的刺激損傷等因素，深靜脈置管的惡性腫瘤患者化療過程中發(fā)生血栓的風(fēng)險明顯增高，因此惡性腫瘤患者的VTE預(yù)防備受關(guān)注。本研究結(jié)果表明，預(yù)防性低分子肝素治療后血栓的發(fā)生率為9.7%，與以往文獻(xiàn)［6］報道吻合。

表3 31例患者觀察指標(biāo)不同水平的血栓發(fā)生率比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of the incidence of thrombosis of different levels of observation index in 31 patients

已有報道說明含有貝伐單抗等抗血管生成藥物在內(nèi)的治療方案明顯增加了VTE發(fā)生率［7］;此外，高齡、肺癌患者等也是發(fā)生VTE的高危因素［8］。由于本研究中恩度為血管內(nèi)皮抑素，抗血管生成作用機制與貝伐單抗不同，既往恩度與化療聯(lián)合治療晚期肺癌的臨床研究中亦未提到發(fā)生VTE［9］，與本研究中含恩度組未出現(xiàn)VTE相符，證實其有較好的安全性。此外，本組中肺癌以外的其他腫瘤數(shù)量較少，難以看出不同瘤種之間發(fā)生VTE的差異?？傊狙芯克鶇⒖嫉腃aprini模型中的高危因素中未發(fā)現(xiàn)觀察項目與血栓發(fā)生有相關(guān)性，原因可能是本組患者例數(shù)太少且均進(jìn)行了預(yù)防性抗凝治療，降低了高危患者的發(fā)生率，所以觀察不到血栓發(fā)生率的差別。同時未觀察到有2項或2項以上高危因素較有0～1項差異的顯著性。因此，需要進(jìn)一步的大樣本隨機對照臨床研究來證實預(yù)防性治療能否給VTE高?；颊邘砗锰帯?/p>

綜上，對于住院患者，尤其是高危的深靜脈置管的惡性腫瘤患者是否需要預(yù)防性抗凝治療并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究者認(rèn)為，預(yù)防性治療最關(guān)鍵的是對血栓發(fā)生風(fēng)險的評估，而個體差異給風(fēng)險評估帶來很大困難。比如第3例患者，VTE風(fēng)險度評分為5分，在本組中為最低分，且其他高危因素很少(僅D－二聚體增高)，經(jīng)過預(yù)防性抗凝治療，最后還是發(fā)生深靜脈血栓。提示D－二聚體在以后的研究中可能作為主要的評估標(biāo)準(zhǔn)。由于本組病例數(shù)有限，統(tǒng)計結(jié)果的說服力不強，而在VTE的預(yù)防治療方面還存在許多問題，如預(yù)防性用藥的個體化劑量、治療時限等均值需要進(jìn)一步探索。

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Effect of LMWH in VTE Prevention in High Risk Malignant Tumor Patients

PENG Yan，WANG Yan，LI Jun－ling，et al．Sanhuan Tumour Hospital of Chaoyang District in Beijing City，Beijing 100021，China

ObjectiveTo explore the effect of low molecular weight heparin(LMWH)in preventing high risk malignant tumor patients from venous thromboembolism(VTE)．MethodsThirty－one malignant tumor patients evaluated as very high risk grade(≥5)of VTE by Caprini model were chosen as research objects．Prophylactic LMWH was conducted after deep venous catheter．The thrombosis incidence and observed indicators(age，gender，diseases，etc．)after treatment and their relationship were analyzed.ResultsAfter prophylactic LMWH，thrombosis incidence was 9.7%(3/31)．No significant difference was noted in thrombosis incidence between 31 patients with different levels of observed indicators(P＞0.05)．The 3 patients with thrombosis were among 17 patients(54.8%)having 2 or more risk factors，thrombosis did not occur in the other 14(45.2%)having 0～1 risk factor，the difference was not significant(P=0.23)．The number of patients with abnormal D－dimer and platelet count dropped from 5 to 1 after prevent LMWH．ConclusionLMWH can reduce VTE incidence of high risk patients after deep venous cartheter，but some further，prospective，randomized and comparative studies should be conducted．

Heparin，low－molecular－weight;Prevention;Neoplasms;Venous thrombosis

R 364.15

A

1007－9572(2012)11－3836－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.089

100021北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院(彭彥，席小明，米玉玲，李偉功，程芳);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(王燕，李峻嶺，張湘茹，石遠(yuǎn)凱)

王燕，100021北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院;

E－mail:wangyanyifu@126.com

2012－05－30;

2012－10－11)

(本文編輯:李晨)