張旭，孫振學(xué)，余洋，呂豪

代謝綜合征患者頸動脈粥樣硬化與胰島素抵抗及炎性因子的相關(guān)性研究

張旭，孫振學(xué)，余洋，呂豪

目的探討代謝綜合征(MS)患者頸動脈粥樣硬化與胰島素抵抗(IR)及炎性因子的相關(guān)性。方法選取2010年6月—2011年6月在我院及武警北京市總隊第二醫(yī)院就診的MS患者68例，根據(jù)彩色多普勒超聲檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)將其分為內(nèi)膜正常組22例、內(nèi)膜增厚組24例、斑塊形成組22例，同時選取26例健康體檢者為對照組。測定4組血壓、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，同時檢測血脂、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF－α)水平，采用自我平衡模型分析法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)。結(jié)果4組受試者收縮壓、舒張壓、BMI、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中內(nèi)膜正常組、內(nèi)膜增厚組、斑塊形成組與對照組收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);斑塊形成組與內(nèi)膜正常組FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);內(nèi)膜增厚組與內(nèi)膜正常組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);斑塊形成組與內(nèi)膜增厚組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。MS患者IMT與IRI、hs－CRP、TNF－α水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.343、0.419和0.362，P＜0.05);IRI與hs－CRP及TNF－α水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.547和0.538，P＜0.01);hs－CRP水平與TNF－α水平呈正相關(guān)(r=0.621，P＜0.01)。結(jié)論在MS患者中存在炎癥反應(yīng)和IR，炎性因子與IR在MS患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

代謝綜合征;動脈粥樣硬化;胰島素抵抗;超敏C反應(yīng)蛋白;腫瘤壞死因子α

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為中心環(huán)節(jié)的一組疾病的總稱，其包括中心性肥胖、糖耐量異常、高血壓、脂代謝紊亂等各種組分，已被證實是心血管疾病及動脈粥樣硬化獨立危險因素。研究表明，多種炎性因子，如超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor－alpha，TNF－α)、白介素6(IL－6)等參與了MS的發(fā)生、發(fā)展［1］。超聲測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)是一種早期反映動脈粥樣硬化的無創(chuàng)性指標。本研究通過檢測MS患者的頸動脈IMT、IR及hs－CRP、TNF－α水平的變化，探討頸動脈粥樣硬化與IR及炎性因子的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2010年6月—2011年6月在我院及武警北京市總隊第二醫(yī)院就診的MS患者68例，其中男38例，女30例;年齡40～65歲，平均(55.6±11.8)歲。MS診斷符合2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布的全球統(tǒng)一標準［2－3］:中心性肥胖(男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm)加上以下4項因素中的任意2項，(1)三酰甘油(TG)水平升高:TG＞1.7 mmol/L(150 mg/dl)，或已進行針對此項血脂異常的治療;(2)高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)減低:男性HDL－C＜1.0 mmol/L(40 mg/dl)，女性HDL－C＜1.3 mmol/L(50 mg/dl)，或已進行針對此項血脂異常的治療;(3)血壓升高:收縮壓≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mm Hg，或已診斷高血壓并開始治療;(4)空腹血糖(FPG)升高:FPG≥5.6 mmol/L或已確診為2型糖尿病。均常規(guī)詢問病史、系統(tǒng)查體及行相關(guān)檢查，排除以下情況:(1)心力衰竭急性加重期;(2)急性心肌梗死;(3)合并嚴重肝、腎功能不全及感染性疾病;(4)惡性腫瘤、血液病、慢性結(jié)締組織病及免疫性疾病。另選同時期性別、年齡相匹配的體檢健康者26例作為對照組，其中男14例，女12例;年齡39～63歲，平均(54.7±10.4)歲。

1.2 方法

1.2.1 分組頸動脈超聲檢查采用美國Philips公司生產(chǎn)的HDI－5000型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5 MHz。受檢患者取去枕仰臥位，自頸動脈起始處縱向及橫向掃查，依次觀察雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉處近端1 cm、頸內(nèi)動脈、頸外動脈等部位，測量IMT。頸動脈狹窄程度判定:IMT＜0.9 mm為正常，0.9 mm≤IMT＜1.2 mm為內(nèi)膜增厚，IMT≥1.2 mm為斑塊形成。根據(jù)IMT值將68例MS患者分為3組:(1)內(nèi)膜正常組22例，其中男12例，女10例，平均年齡(54.6±11.4)歲;(2)內(nèi)膜增厚組24例，其中男13例，女11例，平均年齡(55.4±12.2)歲;(3)斑塊形成組22例，其中男13例，女9例，平均年齡(56.2±12.4)歲。3組患者男女構(gòu)成和年齡分布具有均衡性。

1.2.2 指標測定所有受試者測定血壓、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m)2。隔夜禁食8～10 h后于次日清晨空腹抽血測定以下指標:(1)總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、HDL－C、FPG、空腹胰島素(FINS)，根據(jù)自我平衡模型分析法(HOMA)計算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)=FINS×FPG/22.5;(2)hs－CRP采用免疫透視比濁法測定，芬蘭Orion Diagnostica公司提供試劑;(3)TNF－α采用雙抗體夾心法(ELISA法)測定，試劑盒購自上海森雄科技實業(yè)有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計分析。計量資料以(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK－q檢驗;兩變量間相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.14 組觀察指標比較4組受試者收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中內(nèi)膜正常組、內(nèi)膜增厚組、斑塊形成組與對照組收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);斑塊形成組與內(nèi)膜正常組FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);內(nèi)膜增厚組與內(nèi)膜正常組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);斑塊形成組與內(nèi)膜增厚組IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

2.2 MS患者頸動脈IMT與IRI、hs－CRP、TNF－α水平的相關(guān)性分析MS患者IMT與IRI、hs－CRP、TNF－α水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.343、0.419和0.362，P＜0.05);IRI與hs－CRP及TNF－α水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.547和0.538，P＜0.01);hs－CRP水平與TNF－α水平呈正相關(guān)(r=0.621，P＜0.01)。

表1 4組觀察指標比較(±s)Table 1 Comparison of observation indexes in four groups

表1 4組觀察指標比較(±s)Table 1 Comparison of observation indexes in four groups

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，IRI=胰島素抵抗指數(shù)，hs－CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，TNF－α=腫瘤壞死因子α，IMT=內(nèi)膜中層厚度;與對照組比較，*P＜0.05;與內(nèi)膜正常組比較，△P＜0.05;與內(nèi)膜增厚組比較，▲P＜0.05

組別例數(shù)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)對照組26124±1776±1023.5±3.94.54±0.821.43±0.752.67±0.48內(nèi)膜正常組22137±16*82±10*25.8±3.5*5.37±0.94*2.38±0.84*3.38±0.58*內(nèi)膜增厚組24137±17*84±10*26.1±3.5*5.45±0.88*2.52±0.87*3.52±0.67*斑塊形成組22137±17*84±10*26.2±3.9*5.54±0.91*2.58±1.02*3.65±0.65*F 值3.4082.9543.1366.8049.58213.386 P值0.0210.0370.0290.0000.0000.000組別HDL－C(mmol/L)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)IRIhs－CRP(mg/L)TNF－α(ng/L)IMT(mm)對照組1.42±0.375.14±0.986.44±3.881.43±0.641.27±0.9813±80.52±0.27內(nèi)膜正常組1.18±0.32*6.32±1.03*9.24±4.74*2.58±0.87*3.11±1.03*21±10*0.77±0.31*內(nèi)膜增厚組1.15±0.44*6.78±1.14*10.68±4.82*3.12±0.85＊△4.13±1.23＊△31±9＊△1.08±0.35＊△斑塊形成組1.03±0.43*7.37±1.21＊△12.25±5.38＊△4.05±0.97＊△▲5.22±1.14＊△▲39±10＊△▲1.39±0.39＊△▲F 0.0080.0000.0000.0000.0000.0000.000 4.23118.3526.70141.46556.82536.66530.836 P值值

3 討論

MS的主要組分既是動脈粥樣硬化的主要危險因素，又是其相關(guān)的臨床并發(fā)疾病，這些多重危險因素共同聚集于同一個體，相互交織，進一步加重動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展［4］。MS的核心是IR，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化?；A(chǔ)研究提示，IR導(dǎo)致動脈粥樣硬化可能的機制有:(1)激活胰島素的絲裂原，從而激活蛋白質(zhì)激酶信號途徑，導(dǎo)致動脈內(nèi)皮細胞受損，一氧化氮合成及釋放減少，內(nèi)皮失去抗動脈粥樣硬化的保護作用而出現(xiàn)粥樣硬化［5］;(2)刺激血管平滑肌細胞增生，促進平滑肌細胞向內(nèi)膜下遷移和增殖，加速動脈粥樣硬化的形成［6］;(3)IR引起的高血糖可造成血紅蛋白和血管基底膜外間質(zhì)蛋白糖化，使細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加，有利于血栓形成［7］。本研究結(jié)果顯示，MS各組患者血壓、TC、TG、LDL－C、FPG、FINS、IRI明顯高于對照組，而HDL－C明顯低于對照組，提示該類患者存在明顯的IR、血壓升高和糖、脂代謝紊亂。本研究發(fā)現(xiàn)斑塊形成組患者FPG、FINS及IRI明顯高于內(nèi)膜正常組，據(jù)此推測與IR相關(guān)的高血糖及高胰島素血癥可能參與和促進MS患者頸動脈斑塊的形成，同時相關(guān)性分析提示頸動脈IMT與IRI呈正相關(guān)，這進一步證實IR在MS患者的頸動脈粥樣硬化中起著重要作用。

近年來，人們逐漸認識到慢性亞臨床炎癥是MS的組成部分，它和IR、動脈粥樣硬化性疾病共同構(gòu)成了心血管危險增加的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［8］。機體的慢性炎癥以血清炎性標志物hs－CRP、TNF－α等增加為特征，hs－CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，具有促進炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化斑塊破裂、促發(fā)局部血栓形成的作用，是MS的獨立預(yù)測因子［9］。TNF－α是由激活的巨噬細胞和脂肪細胞分泌的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，可抑制血管內(nèi)皮細胞內(nèi)一氧化氮酶活性，減弱一氧化氮所致的血管舒張作用，促進多種細胞因子、細胞黏附分子的表達，引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生［10］。本研究中MS患者hs－CRP及TNF－α水平均明顯增高，且IMT與TNF－α、hs－CRP呈正相關(guān)，表明MS患者存在明顯的亞臨床炎癥，且炎癥反應(yīng)在頸動脈由內(nèi)膜正常向斑塊形成的發(fā)展過程中起了重要作用，這與既往研究結(jié)果一致［9－10］。另外，亞臨床慢性炎癥反應(yīng)有可能是IR發(fā)生的重要因素，二者具有重要關(guān)聯(lián)［11］。多種炎性因子如hs－CRP、TNF－α、IL－6等參與IR的發(fā)生，這些炎性因子主要通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致IR［12］，而IR誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)可引起多種炎性因子的表達增加，它們促進內(nèi)皮功能紊亂的發(fā)生。本研究中MS患者IRI與hs－CRP及TNF－α水平均呈正相關(guān)，在一定程度上說明了MS患者中IR越嚴重，炎癥反應(yīng)越明顯，提示IR與炎癥反應(yīng)相互促進、相互影響，互為因果，形成惡性循環(huán)，進而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

總之，炎性因子與IR在MS患者動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中起著重要作用，動態(tài)監(jiān)測hs－CRP、TNF－α水平及IRI并早期進行干預(yù)，對預(yù)防動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展具有積極的臨床意義。另外，由于本研究樣本數(shù)較少，將來需要更進一步臨床觀察。

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Relationship between Insulin Resistance，Inflammation Factors and Carotid Atherosclerosis in Patients with Metabolic Syndrom

ZHANG Xu，SUN Zhen－xue，YU Yang，et al．Department of Health Care，Headquarters Clinic of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100089，China

ObjectiveTo explore the relationship between insulin resistance(IR)，inflammation factors and carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome(MS)．Methods68 MS patients from June 2010 to June 2011 were divided into normal IMT group(22 cases)，thickened IMT group(24 cases)and atherosclerotic plaque group(22 cases)according to carotid intima－media thickness(IMT)detected by color Doppler ultrasound．Meanwhile，26 healthy people were selected as control group．Blood pressure，height，body weight，BMI，blood lipid，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，hs－CRP and TNF－α were detected among the four groups．Homeostasis model assessment(HOMA)was used to calculate insulin resistance index(IRI).ResultsSystolic blood pressure，diastolic blood pressure，BMI，TC，TG，LDL－C，HDL－C，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between the four groups showed statistically significant differences(P＜0.05)．The systolic blood pressure，diastolic blood pressure，BMI，TC，TG，LDL－C，HDL－C，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT in normal IMT group，thickened IMT group and atherosclerotic plaque group showed statistically significant differences compared with those of the control group(P＜0.05)．The FPG，F(xiàn)INS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between atherosclerotic plaque group and normal IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between thickened IMT group and normal IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between atherosclerotic plaque group and thickened IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IMT was positively correlated with IRI，hs－CRP and TNF－α in MS patients(r=0.343，0.419 and 0.362，P＜0.05)．IRI was positively correlated with hs－CRP and TNF－α(r=0.547 and 0.538，P＜0.01)．hs－CRP was positively correlated with TNF－α(r=0.621，P＜0.01)．ConclusionThere are inflammatory activity and IR in MS patients，and inflammatory activity and IR play an important role in the occurrence and development of carotid atherosclerosis in MS patients．

Metabolic syndrome;Atherosclerosis;Insulin resistance;Hypersensitive C－reactive protein;Tumor necrosis factor－alpha

R 589

A

1007－9572(2012)11－3691－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.041

100089北京市，武警總部機關(guān)門診部保健科(張旭，孫振學(xué)，余洋);武警北京市總隊第二醫(yī)院心內(nèi)科(呂豪)

張旭，100089北京市，武警總部機關(guān)門診部保健科;E－mail:zhangxu2003@sina.com

2012－05－20;

2012－10－18)

(本文編輯:陳素芳)