彭少華，陳婷，李彩蓉，陳勇

血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶基因插入/缺失多態(tài)性與中國(guó)漢族2型糖尿病人群腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的Meta分析

彭少華，陳婷，李彩蓉，陳勇

目的評(píng)價(jià)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性與中國(guó)漢族2型糖尿病人群發(fā)生腎病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立采用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中的ACE基因I/D多態(tài)性與糖尿病腎病(DN)的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)間范圍均為1994－01－01—2011－03－10。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行納入研究質(zhì)量及數(shù)據(jù)提取后，采用RevMan5.1.6軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入24項(xiàng)病例對(duì)照研究，共3 206例患者。Meta分析結(jié)果顯示，中國(guó)漢族人群攜帶至少1個(gè)I等位基因可以降低38%的DN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.62，95%CI(0.52，0.75)，P＜0.00001〕;攜帶含有I等位基因的基因型能夠使發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)降低45%〔OR=0.55，95%CI(0.44，0.69)，P＜0.00001〕;攜帶含有D等位基因的基因型能夠使發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)增加1.74倍〔OR=1.74，95%CI(1.30，2.31)，P=0.0002〕。敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)健性均較好。結(jié)論ACE基因I/D多態(tài)性與中國(guó)漢族2型糖尿病人群腎病易感性密切相關(guān)，D等位基因可能是易感基因，I等位基因可能是保護(hù)基因，但仍需進(jìn)一步論證。

血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶;多態(tài)性，單核苷酸;糖尿病，2型;糖尿病腎病;Meta分析

糖尿病腎病(DN)常指因糖尿病(DM)引起的腎小球基底膜增厚、系膜擴(kuò)張以及細(xì)胞外基質(zhì)增生所導(dǎo)致腎小球的高濾過(guò)和蛋白尿［1］。DN是西方國(guó)家慢性腎衰竭、終末期腎病的首要原因，且使得糖尿病患者需要腎透析及腎移植的人數(shù)逐年上升［2］。DN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未十分清楚，學(xué)術(shù)界認(rèn)為是多因素綜合作用所致［3］。其中，遺傳易感因素的作用愈發(fā)受到重視。研究表明:血管緊張素原(ACT)基因、醛糖還原酶(ACR)基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－1(Glut－1)基因、內(nèi)皮細(xì)胞性一氧化氮合酶(eNOS)基因、細(xì)胞受體β－鏈固定區(qū)(TCR2β)基因及血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因等基因多態(tài)性與DN的發(fā)生有關(guān)［4］。

在這眾多基因中，ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性與2型糖尿病〔T2DM，亦稱(chēng)非胰島素依賴(lài)糖尿病(NIDDM)〕腎病易感性關(guān)系已成為研究的重點(diǎn)之一。自1994年Marre等［5］首次報(bào)道了ACE基因I/D多態(tài)性與DN關(guān)系以來(lái)，國(guó)內(nèi)外涌現(xiàn)了大量的相關(guān)研究。國(guó)內(nèi)關(guān)于ACE基因I/D多態(tài)性與DN易感性關(guān)系的報(bào)道，結(jié)果并不完全一致甚至是矛盾的［6－32］。鑒于此，本研究假設(shè)D等位基因?yàn)楸┞兑蛩兀琁等位基因?yàn)榉潜┞兑蛩?，利用Meta分析的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究進(jìn)行綜合定量評(píng)價(jià)，以期得出較一致的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn):(1)研究設(shè)計(jì)為病例－對(duì)照研究;(2)研究主題為ACE基因I/D多態(tài)性與DN易感性;(3)報(bào)道的數(shù)據(jù)能夠計(jì)算出OR值及其95%可信區(qū)間(CI);(4)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的研究，按照Little等［33］推薦的方法選擇方法學(xué)質(zhì)量更高、數(shù)據(jù)更全的研究;(5)病例組為NIDDM合并腎病，對(duì)照組僅為NIDDM，均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);(6)研究人群為漢族。排除:(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);(2)文中提供的數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者未回復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行檢索并交叉核對(duì)，遇有爭(zhēng)議則提請(qǐng)第3位評(píng)價(jià)員介入并通過(guò)討論達(dá)成一致。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANFANG)。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以期擴(kuò)大檢索范圍。檢索時(shí)間均為1994－01－01—2011－03－10。以CBM為例，檢索策略為:

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的每個(gè)病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)均由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)STREGA［34］標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，若有爭(zhēng)議則提請(qǐng)第三位評(píng)價(jià)者介入并通過(guò)討論達(dá)到一致。STREGA包含以下6個(gè)方面:(1)樣本量是否充分;(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)是否交待清楚;(3)分組匹配情況;(4)對(duì)照組是否與病例組具有可比性，對(duì)照組基因型分布是否符合H－W(Hardy－Weinberg)遺傳平衡定律;(5)基因檢測(cè)方法是否合理;(6)數(shù)據(jù)是否充分。以上6項(xiàng)，每滿(mǎn)足1項(xiàng)記為1分，總分≥3分的文獻(xiàn)認(rèn)為質(zhì)量可靠。

1.4 資料提取每個(gè)研究由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，不一致的地方通過(guò)討論解決。內(nèi)容包括第一作者的姓名和發(fā)表年代、研究地點(diǎn)、研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、基因檢測(cè)方法、分布位點(diǎn)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.1.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先檢驗(yàn)納入研究間的異質(zhì)性，若同質(zhì)性好(P＞0.1，I2＜40%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析，同時(shí)采用逐一剔除的辦法進(jìn)行敏感性分析［35］。效應(yīng)量采用OR及其95%CI，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。當(dāng)納入研究數(shù)在9個(gè)以上時(shí)，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)218篇，使用EndNote X3軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后余73篇，進(jìn)一步閱讀文題和摘要剔除無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)35篇，下載剩余的38篇進(jìn)行全文閱讀，刪除隊(duì)列研究、綜述、無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)的或重復(fù)發(fā)表的14篇文獻(xiàn)后，最終納入24項(xiàng)研究［9－32］。除1項(xiàng)［14］以英文發(fā)表外，其余均為中文發(fā)表，其中碩博士學(xué)位論文4篇［18，23，25－26］。

2.2 納入研究一般特征最終納入24項(xiàng)研究，DN組1 536例，NIDDM組1 670例。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，該24項(xiàng)研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但5項(xiàng)研究［13，17，24，27－28］未告知診斷標(biāo)準(zhǔn)出處;病例對(duì)照組間可比性好、基因檢測(cè)方法合理、結(jié)果數(shù)據(jù)明確;除2項(xiàng)研究［18，23］外，對(duì)照組基因型分布均符合H－W遺傳平衡定律，所有研究質(zhì)量評(píng)分均≥3分。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 D等位基因(D vs.I)與DN的關(guān)系異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示24項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=65%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示I等位基因能夠降低38%發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.62，95%CI(0.52，0.75)，P＜0.00001，見(jiàn)圖1〕。

2.3.2 DD基因型(DD vs.DI+II)與DN的關(guān)系異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示24項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P=0.009，I2=45%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，含有I等位基因的基因型能夠使發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)降低45%〔OR=0.55，95%CI(0.44，0.69)，P＜0.00001，見(jiàn)圖2〕。

2.3.3 II基因型(II vs.DI+DD)與DN的關(guān)系異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示24項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=64%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明含有D等位基因的基因型能夠使發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)增加1.74倍〔OR=1.74，95%CI(1.30，2.31)，P=0.0002，見(jiàn)圖3〕。

2.4 敏感性分析發(fā)表偏倚對(duì)D vs.I、DD vs.DI+II、II vs.DI+DD 3個(gè)結(jié)局指標(biāo)分別逐次剔除單個(gè)研究及剔除不符合H－W平衡定律的2項(xiàng)研究［18，23］，結(jié)果顯示各合并結(jié)果并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改變，森林圖結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，說(shuō)明研究的結(jié)果穩(wěn)健性較好。同時(shí)，按照診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同分為“WHO標(biāo)準(zhǔn)”、“美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)”、及“未明確給出出處”3個(gè)亞組，結(jié)果均與整體分析結(jié)果相似，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以D vs.I結(jié)局指標(biāo)為基準(zhǔn)的漏斗圖顯示左右基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖4)。

3 討論

DN的遺傳易感性研究中，ACE基因I/D多態(tài)性與DN的易感性近十幾年來(lái)得到了廣泛的研究，特別是針對(duì)NIDDM患者［36］。ACE基因位于常染色體17q23，長(zhǎng)21 kb，由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成，其第16內(nèi)含子由于插入或缺失1個(gè)287 bp的DNA片段而表現(xiàn)為I/D多態(tài)性［37］。I/D多態(tài)性能顯著影響血漿和細(xì)胞的ACE水平，分為3種基因型:II型(2條等位基因均為插入型)、DD型(2條等位基因均為缺失型)及DI型(雜合子型)。自Marre等［5］1994年首次報(bào)道II型對(duì)DN有保護(hù)作用以來(lái)，后續(xù)的研究多表明D等位基因和DD基因型可增加DN發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有部分研究結(jié)果與之矛盾。本次Meta分析顯示，ACE基因I/D多態(tài)性與中國(guó)漢族人群DN相關(guān)，D等位基因和DD基因型可能是中國(guó)漢族人群DN的危險(xiǎn)因素，而I等位基因和II基因型則可能是其保護(hù)因素，且經(jīng)過(guò)敏感性分析和亞組分析均顯示這一結(jié)果穩(wěn)健性好。

表1 納入研究的一般特征及質(zhì)量評(píng)分Table 1 Characteristic and methodological quality scores of the included studies

圖1 ACE基因D等位基因頻率與DN關(guān)系的Meta分析Figure 1 Meta－analysis of D vs.I genetic model of association between ACE I/D polymorphism and risk of DN

圖2 ACE基因DD基因型與DN關(guān)系的Meta分析Figure 2 Meta－analysis of DD vs.DI+II genetic model of association between ACE I/D polymorphism and risk of DN

圖3 ACE基因II基因型與DN關(guān)系的Meta分析Figure 3 Meta－analysis of II vs DI+DD genetic model of association between ACE I/D polymorphism and risk of DN

圖4 基于D vs.I的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 4 Funnel plot of publication bias based on D vs.I genetic model

2001 年屈會(huì)起等［38］發(fā)表了相關(guān)的Meta分析，與其相比:(1)本研究?jī)H納入了T2DM合并腎病患者，更具有代表性;(2)前期研究發(fā)表至今已有十余年，這期間又有許多研究發(fā)表，需要更新;(3)本研究對(duì)納入研究進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，特別是進(jìn)行了敏感性分析。這些措施使得本研究的論證強(qiáng)度更好，適用范圍更具體，但廣泛性有所減弱。

在群體遺傳學(xué)研究中，H－W遺傳平衡定律是基本定律，可反映樣本的代表性。本Meta分析把對(duì)照組是否符合H－W平衡定律作為評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。結(jié)果顯示有2項(xiàng)研究［18，23］不符合H－W平衡定律，對(duì)其進(jìn)行剔除行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)并未對(duì)結(jié)果構(gòu)成實(shí)質(zhì)性的影響，故仍將其納入Meta分析。盡管如此，本研究仍具有以下局限性:首先，局限性來(lái)源于Meta分析本身，Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，一些偏倚不可避免;其次，來(lái)源于原始研究本身，病例－對(duì)照研究缺少對(duì)其他相關(guān)危險(xiǎn)因素的調(diào)整，即使制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)及通過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，仍不能保證所納入的研究中絕對(duì)不存在隱含的混雜偏倚;再次，盡管進(jìn)行了廣泛地檢索，納入了灰色文獻(xiàn)(學(xué)位論文)，但漏斗圖并不是完全對(duì)稱(chēng)，提示可能仍有潛在的發(fā)表偏倚。

對(duì)于臨床而言，可以對(duì)NIDDM患者進(jìn)行ACE基因I/D多態(tài)性檢查以評(píng)估發(fā)生DN的可能性并采取相關(guān)的預(yù)防措施。對(duì)未來(lái)研究而言，則建議對(duì)結(jié)果進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)因素的校正，從而進(jìn)行多因素分析的相關(guān)文獻(xiàn)的Meta分析。若條件成熟，特別建議對(duì)NIDDM患者發(fā)生DN風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全基因組聯(lián)的Meta分析。

綜上所述，本Meta分析基于當(dāng)前的研究結(jié)果表明ACE基因I/D多態(tài)性與中國(guó)漢族NIDDM人群DN發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，攜帶D等位基因是危險(xiǎn)因素。但并不能肯定D等位基因和DD基因型是中國(guó)漢族人群DN的致病基因，I等位基因和II基因型則就是保護(hù)基因，尚需要進(jìn)一步研究。

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Insertion/Deletion Polymorphism in the AngiotensinⅠ－Converting Enzyme Gene and Risk of Progression of Diabetic Nephropathy in Noninsulin－dependant Diabetes Mellitus among the Han Chinese Population:A Meta－analysis

PENG
Shao－h(huán)ua，CHEN Ting，LI Cai－rong，et al．Department of Internal Medicine，Clinical Medical School，Hubei University of Science and Technology，Xianning 437100，China

ObjectiveTo evaluate the relationship between the insertion/deletion(I/D)polymorphism in the angiotensin I－converting enzyme(ACE)gene and risk of the progression of diabetic nephropathy(DN)in noninsulin dependant diabetes mellitus(NIDDM)among the Han Chinese population．MethodsCase－control studies of ACE gene I/D polymorphism and DN among the Han Chinese population that were published from January，1994 to March，2011 were indepently searched by two reviewers in databases including CNKI，CBM，VIP，and Wanfang．After having assessed the quality of these studies，we performed a meta－analysis using RevMan 5.1.6 software.ResultsA total of 24 case－control studies involving 3 206 patients met the inclusion criteria．Meta－analysis showed that，in the NIDDM subjects among the Han Chinese population，the risk of progression of DN decreaased by 38%in subjects with at least one I allele〔OR=0.62，95%CI(0.52，0.75)，P＜0.00001〕and decreased by 45%in those with the genetype containing I allele〔OR=0.55，95%CI(0.44，0.69)，P＜0.00001〕．In subjects with the genetype containing D allele，the risk increased by 1.74 times〔OR=1.74，95%CI(1.30，2.31)，P=0.0002〕．The sensitivity analysis showed all the.Resultswere robust．ConclusionACE gene I/D polymorphism is closely related with the DN susceptibility in the Han Chinese population with NIDDM．The D allele maybe the susceptibility gene，while I allele maybe the protection gene，although further research is warranted．

Angiotensin I－converting enzyme;Polymorphism，single nucleotide;Diabetes mellitus，type 2;Diabetic nephropathies;Meta－analysis

R 587.24

A

1007－9572(2012)12－4092－05

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.052

437100湖北省咸寧市，湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科(彭少華，陳婷，李彩蓉);咸寧市中心醫(yī)院腎內(nèi)科(陳勇)

陳婷，437100湖北省咸寧市，湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科;E－mail:pengshaohua1974@163.com

2012－04－20;

2012－11－09)

(本文編輯:劉莉)