白敬超，張瑾

乳腺癌干細(xì)胞研究進(jìn)展

白敬超，張瑾

乳腺癌是嚴(yán)重威脅世界女性健康的主要腫瘤之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移與一小群具有干細(xì)胞特性的乳腺癌干細(xì)胞相關(guān)，這群腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、化療抵抗性、放療抵抗性的特點(diǎn)，并最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此，對于乳腺癌干細(xì)胞的自我更新與分化的分子機(jī)制的研究顯得尤為重要。本文對近年來乳腺癌干細(xì)胞特性、相關(guān)信號(hào)通路及變異基因方面的相關(guān)研究成果進(jìn)行簡要闡述。

乳腺腫瘤;干細(xì)胞;復(fù)發(fā);腫瘤轉(zhuǎn)移

乳腺癌是世界女性癌癥患者的首要死亡原因，2008年乳腺癌患者占新診斷癌癥病例的23%(約1 380 000例)和癌癥總死亡率的13%(約458 400例)［1］，據(jù)統(tǒng)計(jì)，癌癥患病人數(shù)將由2008年的1 270萬增長至2030年的2 220萬［2］，意味著乳腺癌患病人數(shù)也將大幅增加。目前乳腺癌治療的失敗大部分歸咎于疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，近年來研究表明可能是由于對傳統(tǒng)治療具有抵抗性的乳腺癌干細(xì)胞的存在所導(dǎo)致［3］。這些乳腺癌干細(xì)胞的生物學(xué)特性、信號(hào)傳導(dǎo)通路、相關(guān)基因變異以及對放、化療抵抗性的機(jī)制仍然不完全清楚，而這些方面對于延長乳腺癌患者無病生存期極其重要。

1 乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)、起源與分離培養(yǎng)

1.1 乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)已有幾十年的歷史，但是腫瘤干細(xì)胞存在的確切證據(jù)卻在1997年才被Bonnet等［4］在白血病的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞廣泛存在于實(shí)體瘤中。乳腺癌干細(xì)胞于2003年首次被發(fā)現(xiàn)，具有ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)標(biāo)志的200個(gè)乳腺癌細(xì)胞就可以在非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷(no obese diabetic/severe combined immunodeficiency，NOD/SCID)小鼠體內(nèi)形成腫瘤，與此相反，成千上萬的其他細(xì)胞不能在小鼠體內(nèi)形成腫瘤［5］，這群細(xì)胞被認(rèn)定為乳腺癌干細(xì)胞。

1.2 乳腺癌干細(xì)胞的起源關(guān)于乳腺癌干細(xì)胞的起源問題，直到現(xiàn)在仍存在爭議。總的來說存在兩種猜想，一種是乳腺癌干細(xì)胞可能起源于成人干細(xì)胞［5］，這是基于成人乳腺干細(xì)胞擁有很長的生存周期，容易遭受致瘤性打擊并積累基因的突變，且具有自我更新能力和無限的分裂能力，這與乳腺癌干細(xì)胞相似。

另外一種學(xué)說認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞可能是非干性腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial－to－mesenchymal transition，EMT)而獲得運(yùn)動(dòng)能力、侵襲能力及自我更新能力后轉(zhuǎn)化而來。有實(shí)驗(yàn)證明，乳腺癌細(xì)胞通過EMT具有了乳腺癌干細(xì)胞的特征，表現(xiàn)為CD+44CD－24細(xì)胞的富集與乳腺微球(mammosphere)的增多，同時(shí)，乳腺癌干細(xì)胞的某些表面標(biāo)志物與EMT相關(guān)［6］。

隨著研究的深入，又有證據(jù)發(fā)現(xiàn)乳腺癌非干性細(xì)胞可以自發(fā)地轉(zhuǎn)化成干性細(xì)胞［7］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，接受放射治療的非干性乳腺癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化成具有干性的乳腺癌干細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)化來的乳腺癌干細(xì)胞被稱為乳腺癌誘導(dǎo)干細(xì)胞(induced BCSCs)［8］。Conley等［9］證實(shí)，舒尼替尼在體外可以增加乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量，而與沒有接受舒尼替尼處理的對照組相比，舒尼替尼確實(shí)可以抑制腫瘤的增長，乳腺癌干細(xì)胞數(shù)量的增加解釋了為什么接受舒尼替尼治療的患者在總生存期上獲益有限。

1.3 乳腺癌干細(xì)胞的分離培養(yǎng)現(xiàn)階段關(guān)于乳腺癌干細(xì)胞的研究主要利用細(xì)胞表面抗原分選乳腺癌干細(xì)胞。繼ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)被認(rèn)定為乳腺癌干細(xì)胞的特異性的識(shí)別標(biāo)志后，Ginestier等［10］發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶1(ALDH1)也是乳腺癌干細(xì)胞的一種表面標(biāo)志，500個(gè)ALDH1陽性的乳腺癌細(xì)胞就可以在NOD/SCID小鼠體內(nèi)成瘤，而ALDH1陰性的乳腺癌細(xì)胞即使50 000個(gè)也不能在體內(nèi)成瘤。他們還發(fā)現(xiàn)，ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)與ALDH1陽性同時(shí)標(biāo)記的乳腺癌細(xì)胞低達(dá)20個(gè)就可以在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。

Dontu等［11］發(fā)現(xiàn)在特殊的培養(yǎng)體系中乳腺癌干細(xì)胞可以懸浮生長，由1個(gè)乳腺癌干細(xì)胞產(chǎn)生出球型的細(xì)胞群，乳腺微球的培養(yǎng)是用來富集乳腺癌干細(xì)胞的傳統(tǒng)方法。然而最近的研究發(fā)現(xiàn)，形成乳腺微球的細(xì)胞確實(shí)能富集表型為CD44(+)CD24(－/low)的腫瘤干細(xì)胞，但是在其成瘤與放療抵抗能力卻有所下降［12］，這表明乳腺微球中的細(xì)胞既有BCSCs也存在其分化的子代細(xì)胞，也從側(cè)面反映了乳腺癌干細(xì)胞生存的微環(huán)境具有特殊性，需要進(jìn)一步研究。近年來的流式細(xì)胞技術(shù)的興起讓乳腺癌干細(xì)胞的分選更加簡易和精準(zhǔn)，通過標(biāo)記乳腺癌細(xì)胞表面的ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)或ALDH1(+)而篩選乳腺癌干細(xì)胞，為乳腺癌干細(xì)胞的深入研究奠定了基礎(chǔ)。

2 乳腺癌干細(xì)胞的生物學(xué)特性

2.1 自我更新能力與分化乳腺癌干細(xì)胞具有自我更新的能力和分化產(chǎn)生各種表型乳腺癌細(xì)胞的潛能。PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)敲除的MCF－7和SUM－159乳腺癌細(xì)胞系能夠誘導(dǎo)活化蛋白激酶B(Akt)，從而使乳腺微球的形成增加和ALDH陽性的乳腺癌干細(xì)胞的增多，這說明Akt調(diào)控了乳腺癌干細(xì)胞的自我更新［13］。此外，活化的Akt能磷酸化糖原合成酶激酶3β(GSK3β)從而活化Wnt信號(hào)通路，Wnt信號(hào)通路能夠調(diào)控維持乳腺癌干細(xì)胞的自我更新［14］。乳腺癌干細(xì)胞的另一個(gè)特性就是可以分化產(chǎn)生非干性乳腺癌細(xì)胞。白介素6(IL－6)可以促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞產(chǎn)生非干性細(xì)胞［15］，提示細(xì)胞因子微環(huán)境參與了乳腺癌干細(xì)胞的調(diào)控。全反式維甲酸能夠減少乳腺微球的形成，而且能夠誘導(dǎo)非干性乳腺癌細(xì)胞基因的表達(dá)并下調(diào)參與乳腺癌細(xì)胞自我更新過程的一些通路，如多梳蛋白EZH2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、Wnt信號(hào)通路、Akt－βcatenin信號(hào)通路［16］。這些結(jié)果表明，全反式維甲酸或其他類似藥物可能成為促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞分化的新型化療藥物。

2.2 化療抵抗性化療作為治療腫瘤的傳統(tǒng)方法對于快速分裂細(xì)胞作用顯著，然而乳腺癌再次復(fù)發(fā)后補(bǔ)救化療措施通常效果不盡如人意。研究證明，經(jīng)活檢病理證實(shí)為乳腺癌的108例患者，接受包括紫杉醇、5－氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺的新輔助化療后進(jìn)行乳腺切除，這些患者癌組織中乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量明顯增加［17］。乳腺癌干細(xì)胞對化療藥物的內(nèi)在抵抗性可能是由于乳腺癌抵抗蛋白(breast cancer resistance protein，BRCP)的存在，它能夠?qū)⒒熕幬?、毒素、核酸片段等轉(zhuǎn)移出細(xì)胞外［18］。因此，針對BRCP的抑制劑可能成為殺死乳腺癌干細(xì)胞的潛在靶點(diǎn)。

2.3 放療抵抗性乳腺癌干細(xì)胞對傳統(tǒng)劑量的放射治療具有抵抗性。200～400 cGy的放射劑量能夠富集乳腺癌干細(xì)胞，而當(dāng)放射劑量增加到600 cGy的時(shí)候，乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量開始下降，但是仍然高于沒有接受放射治療的對照組。這種放療抵抗性可能與Wnt信號(hào)通路的活化有關(guān)，因?yàn)榉暖熀蟮娜橄侔└杉?xì)胞中高表達(dá)β－catenin蛋白［19］。在接受放射處理后，乳腺癌干細(xì)胞不僅DNA損傷少于乳腺癌非干性細(xì)胞，而且氧自由基的水平也較非干性細(xì)胞降低。除此之外，合成谷胱甘肽的相關(guān)基因的表達(dá)也有所增加，這提示乳腺癌干細(xì)胞中存在通過清除氧自由基而發(fā)揮作用的高效DNA損傷修復(fù)機(jī)制。暴露于丁硫氨酸亞砜亞胺(一種谷胱甘肽的清除劑)的乳腺癌干細(xì)胞對于放射線的抵抗力下降［20］。乳腺癌干細(xì)胞放療抵抗性的機(jī)制十分復(fù)雜，需要更多深入的研究。

3 乳腺癌干細(xì)胞的信號(hào)通路

研究發(fā)現(xiàn)，Hedgehog(Hh)信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路和Wnt/β－catenin信號(hào)通路與乳腺癌干細(xì)胞的生長、分化和自我更新有密切關(guān)系，這與正常干細(xì)胞的特性具有相似性，但是乳腺癌干細(xì)胞的這些信號(hào)通路是不受正常調(diào)控。這些信號(hào)通路的阻斷可能成為以后靶向治療乳腺癌干細(xì)胞的潛在靶點(diǎn)。

3.1 Hh信號(hào)通路Hh信號(hào)通路在進(jìn)化過程中極為保守。如果沒有Hh配體的結(jié)合，受體Patched(Ptch1和Ptch2)抑制Smo蛋白進(jìn)而抑制Gli蛋白的活性;當(dāng)Hh配體與受體Patched結(jié)合后，Smo的抑制被解除，并能活化Fused蛋白，Smo與Fused蛋白共同穩(wěn)定活化Gli蛋白，促使其轉(zhuǎn)移到核內(nèi)并與基因結(jié)合，促進(jìn)靶基因如CYCD1、C－myc、EGF(epidermal growth factor)等的表達(dá)。這些基因多數(shù)參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期的相關(guān)調(diào)控等，具有抗凋亡的作用。乳腺癌干細(xì)胞中高表達(dá)Ptch1、Gli1和Gli2，這表明Hh通路在乳腺癌干細(xì)胞的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，阻斷Gli1蛋白能夠減少乳腺癌干細(xì)胞的增殖［21］。

3.2 Notch信號(hào)通路在乳腺組織中有4種Notch的受體和5種配體。配體受體結(jié)合后通過胞外ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)家族的金屬蛋白酶使Notch受體胞外部分?jǐn)嗔眩^而通過γsecretase presenilin complex裂解其跨膜部分，第2次裂解使得Notch受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(intracellular domain of Notch，NIC)能夠轉(zhuǎn)移定位到核內(nèi)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體上從而作用于Notch通路的靶基因，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。與未經(jīng)處理的對照組細(xì)胞相比，暴露于γ分泌酶抑制(inhibitor of γ－secretase，GSI/MRK－003)的乳腺癌細(xì)胞乳腺微球的形成明顯減少，進(jìn)一步的試驗(yàn)也證明經(jīng)過MRK－003處理的乳腺微球中的細(xì)胞在小鼠體內(nèi)成瘤的能力降低［22］。這說明抑制了Notch通路的乳腺癌干細(xì)胞喪失了自我更新分化的能力。從乳腺癌細(xì)胞系中分離出的ESA+/CD+44/CD－24的乳腺癌干細(xì)胞在阻斷其Notch 4受體后形成乳腺微球的能力顯著下降，且在體內(nèi)完全喪失成瘤能力;而Notch 1受體敲除的的乳腺癌干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)雖然能夠形成腫瘤，但這些腫瘤細(xì)胞的生長分?jǐn)?shù)和數(shù)量明顯降低。這說明Notch 4受體可能作用于乳腺癌干細(xì)胞干性維持和自我更新，而Notch 1受體則影響乳腺癌干細(xì)胞的生長分化［23］。

3.3 Wnt/β－catenin信號(hào)通路經(jīng)典的Wnt/β－catenin信號(hào)通路包括19中Wnt配體、10種Fzd受體和2種輔助受體Lrp 5和Lrp 6。當(dāng)受體和配體結(jié)合后，召集胞內(nèi)Dvl蛋白，Dvl蛋白能抑制Gsk3β(glycogen synthase kinase 3β)、Ck1α(casein kinase 1α)和Apc(adenomatous polyposis coli)復(fù)合體，后者能夠降解β－catenin。Wnt通路的激活能夠穩(wěn)定并增加胞內(nèi)的β－catenin，使得β－catenin能進(jìn)入細(xì)胞核并結(jié)合到靶基因上，促進(jìn)相關(guān)目的基因如C－myc、CYCD1等的表達(dá)。經(jīng)典的Wnt通路能夠保持乳腺癌干細(xì)胞的自我更新和未分化狀態(tài)，在乳腺癌干細(xì)胞中β－catenin的含量較乳腺癌細(xì)胞明顯增多。

4 乳腺癌干細(xì)胞干性相關(guān)基因

關(guān)于乳腺癌相關(guān)基因的研究已經(jīng)有很多年的歷史了，如p53、BRCA1、C－myc和Bmi－1等，隨著乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，研究人員開始重新認(rèn)識(shí)這些經(jīng)典基因在乳腺癌干細(xì)胞的生長調(diào)控中發(fā)揮的重要作用。

4.1 p53 基因p53是位于17p13.1的抑癌基因，在細(xì)胞周期調(diào)控方面與保持細(xì)胞核基因的穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用，被稱為“基因衛(wèi)士”。有研究發(fā)現(xiàn)，p53通過調(diào)整干細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)從而在干細(xì)胞的分裂和基因修復(fù)方面發(fā)揮抑癌作用，涉及的機(jī)制包括抑制干細(xì)胞的自我更新、對稱分裂，并抑制體細(xì)胞或起始細(xì)胞與干細(xì)胞的融合和基因重排［24］。在乳腺干細(xì)胞中，p53調(diào)控細(xì)胞的分裂極性，p53發(fā)生突變的乳腺干細(xì)胞會(huì)獲得與乳腺癌干細(xì)胞類似的自我更新能力，而且突變干細(xì)胞的數(shù)量在p53缺失的癌前乳腺腺體中逐漸增多。如果用藥物作用使p53的活性恢復(fù)，那么在乳腺癌干細(xì)胞的非對稱分裂就會(huì)逆轉(zhuǎn)而且腫瘤的生長也會(huì)被抑制［25］。p53基因突變后不僅抑癌作用消失，突變型的p53基因反而會(huì)通過促進(jìn)甲戌醛酸的代謝來促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的自我更新和分化，而這一新發(fā)現(xiàn)，為接下來乳腺癌干細(xì)胞的靶向治療提供了新的靶點(diǎn)［26－27］。

4.2 C－mycmyc基因位于人的8號(hào)染色體，在伯基特淋巴瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，且能調(diào)控人體15%的基因的表達(dá)。在缺氧環(huán)境下，正常的myc可以被缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia－inducible factor，HIF－1)所抑制，然而突變的myc可以與缺氧誘導(dǎo)因子協(xié)同促進(jìn)調(diào)控糖代謝分解的基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的生長分化。myc基因通過調(diào)控miR－9(miR－9可以調(diào)控E鈣黏蛋白)和反式激活與Bim－1從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的EMT過程和轉(zhuǎn)移［28］。C－myc在乳腺癌中與EMT的啟動(dòng)具有密切關(guān)系［29］，且C－myc是調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞生長分化的Wnt通路的靶基因，因此對于乳腺癌干細(xì)胞的生物學(xué)行為具有密切關(guān)系。

4.3 BRCA1BRCA1首次發(fā)現(xiàn)于1990年，與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA雙鏈的斷裂修復(fù)、保持基因組的完整性、細(xì)胞周期檢查位點(diǎn)調(diào)控及染色體結(jié)構(gòu)等有著密切關(guān)系，是重要的抑癌基因，它的缺失與乳腺癌(尤其是遺傳性乳腺癌)和卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān)。BRCA1與BRCA2在胚胎的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。攜帶BRCA1缺失突變的乳腺上皮細(xì)胞在乳腺癌發(fā)生前就會(huì)出現(xiàn)干細(xì)胞的突變，研究表明，這與轉(zhuǎn)錄抑制子Slug的突變表達(dá)有關(guān)，Slug的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)化前后乳腺癌中basal－like表型的增加有關(guān)［30］。與未發(fā)生BRCA1缺失突變的乳腺癌組織相比，在BRCA1缺失的乳腺癌組織中，ALDH1的表達(dá)明顯上調(diào)，提示乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量增多，這與家族性乳腺癌發(fā)病年齡早且預(yù)后差等特點(diǎn)相符［31］。BRCA1基因調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4.4 Bmi－1Bmi－1基因是多梳蛋白家族成員，在正常細(xì)胞和干細(xì)胞的增殖調(diào)控中尤其在細(xì)胞周期、細(xì)胞永生化和衰老方面發(fā)揮重要作用。在許多腫瘤細(xì)胞中，Bmi－1的水平是上調(diào)的，這與臨床分期及預(yù)后不良有密切關(guān)系。Bmi－1通過介導(dǎo)Hh信號(hào)通路促進(jìn)乳腺微球的形成從而增加乳腺癌干細(xì)胞的自我更新。研究發(fā)現(xiàn)，Bmi－1在乳腺癌干細(xì)胞的化療抵抗性方面發(fā)揮重要作用［32］，因此，針對Bmi－1的靶向治療可能為乳腺癌患者帶來福音。Bommi等［33］發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种莆锶缍∷徕c和丙戊酸能夠通過影響轉(zhuǎn)錄過程從而顯著降低乳腺癌細(xì)胞中的Bmi－1蛋白的表達(dá)。此外，青蒿素也能抑制Bmi－1蛋白的表達(dá)［34］。

5 結(jié)語

乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)對傳統(tǒng)的治療方式提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，研發(fā)針對乳腺癌干細(xì)胞的靶向藥物勢在必行。近年來，乳腺癌干細(xì)胞的研究熱點(diǎn)一直集中于其特異的異常信號(hào)通路與干性相關(guān)基因的研究。乳腺癌干細(xì)胞與乳腺干細(xì)胞在自我更新、無限增殖的潛能等方面具有相似性，所以調(diào)控干細(xì)胞的Wnt、Hh和Notch通路在乳腺癌干細(xì)胞的調(diào)控中也發(fā)揮重要作用，這些通路作用下的靶基因或交互通路作用下的基因如C－myc、p53、BRCA1等也同這些通路一樣成為治療乳腺癌干細(xì)胞的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，一些干性基因如Bmi－1等的發(fā)現(xiàn)也為根除乳腺癌干細(xì)胞徹底治愈乳腺癌提供了希望。只是這些研究還處于試驗(yàn)階段，要應(yīng)用于臨床可能還需要很長一段時(shí)間，但是這仍然是醫(yī)務(wù)人員努力的方向。

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Progress of Research on Breast Cancer Stem Cells

BAI Jing－chao，ZHANG Jin．Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of the Ministry of Education，Key Laboratory of Tumor Prevention and Therapy of Tianjin，the Third Department of Breast Cancer，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China

Breast cancer has been one of the biggest threats to women all over the world．Recent studies showed that relapse of breast cancer is related to a small group of cells defined as breast cancer stem cells(BCSCs)，which feature in selfrenewal，chemo－resistance and radio－resistance，and can induce relapse and metastasis of breast cancer．Therefore，it is of great importance to understand the molecular mechanisms that regulate BCSCs'self－renewal and differentiation．This paper explains briefly on recent researches focused on breast cancer stem cells'characteristics，related signaling pathways and gene mutations．

Breast neoplasms;Stem cells;Recurrence;Neoplasm metastasis

R 737.9

A

1007－9572(2012)12－4147－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.073

300060天津市，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺三科

張瑾，300060天津市，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺三科;E－mail:davidz9132002@yahoo.com

2012－08－21;

2012－11－10)

(本文編輯:陳素芳)