陜西省人民醫(yī)院消化科 （西安710068）

朱云清 宗 偉 郭雪艷 邱 婷 衣 蕾 林 斌 梁 彤 蔣宏偉

慢乙肝患者進(jìn)展為肝硬化、肝癌的發(fā)生率非常高，肝纖維化為慢性肝病發(fā)展至肝硬化過(guò)程中共有的病理組織學(xué)變化，是影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化是可逆性病變，因此，尋找有效的治療方法阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)生和發(fā)展，對(duì)防止慢乙肝發(fā)展為肝硬化具有十分重要的意義。替比夫定是目前治療乙型肝炎肝硬化的一線抗病毒藥物，可減輕肝細(xì)胞炎癥、變性、壞死，改善肝內(nèi)微循環(huán)，阻斷肝纖維化的進(jìn)程。丹參多酚酸鹽具有強(qiáng)大的抗氧化作用，具有良好的抗D－半乳糖胺急性肝損傷和四氯化碳肝纖維化的作用，對(duì)四氯化碳體外損傷肝細(xì)胞有保護(hù)作用，并對(duì)自由基有一定的清除作用［1、2］。為此，我們觀察了自2009年至2011年應(yīng)用替比夫定或丹參多酚酸鹽注射液治療的慢乙肝肝纖維化患者63例，動(dòng)態(tài)觀察患者血清肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)及乙肝病毒復(fù)制情況，觀察替比夫定及丹參多酚酸鹽注射液對(duì)慢乙肝肝纖維化的抗纖維化作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 所收治的63例慢性乙肝患者中，男37例，女26例，平均年齡為 （41．6±15．2）歲，病程（37．2±27．6）月。其中 HBsAg（＋）、HBeAg（＋）、抗 HBc（＋）43例，HBsAg（＋）、HBeAb（＋）、抗 HBc（＋）20例，63例患者HBV－DNA病毒定量檢測(cè)均為陽(yáng)性，病毒載量1．7×104～3．9×107拷貝／ml，平均3．1×106拷貝／ml。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2 0 0 0年第10次全國(guó)病毒性肝病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。② 年齡在l8～65歲之間。③病程在半年以上。④1年內(nèi)未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并HAV、HCV、HDV、HEV感染者。②HBV所致的重型肝炎、失代償期肝硬化和肝癌。③ 酗酒、精神病患者及孕婦。④合并有心腦血管、呼吸和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病者。⑤18歲以下或65歲以上的患者。

患者隨機(jī)分為三組：對(duì)照組19例使用普通保肝藥物治療；替比夫定組21例使用保肝藥物加替比夫定（北京諾華制藥有限公司 ）600mg，1次／d；丹參多酚酸鹽組23例使用保肝藥物加丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司）200mg，靜脈點(diǎn)滴1次／d，用藥12周。三組患者年齡、性別、病程、肝功及HBV－DNA病毒載量等指標(biāo)均無(wú)明顯差異 （P＞0．05）。

2 治療方法 對(duì)照組：19例，男11例，女8例，應(yīng)用葡萄糖、肌苷、維生素C、門冬鉀鎂液。替比夫定組：21例，男13例，女8例，除應(yīng)用對(duì)照組治療方法外，加用替比夫定口服。丹參多酚酸鹽組：23例，男12例，女11例，除應(yīng)用對(duì)照組治療方法外，加用丹參多酚酸鹽。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查 三組患者分別于治療前及治療后，檢測(cè)肝功能，包括ALT、AST、Tbil等；檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)，包括 HA、LN、CG、IV－C；乙肝病毒定量。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析（one－way ANOVA）及t檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1 三組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化：與治療前相比替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后血清肝纖維化各指標(biāo)均有明顯改善（P＜0．01）；與對(duì)照組相比，替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后改善更明顯（P＜0．05）；與替比夫定組相比，丹參多酚酸鹽組改善更明顯（P＜0．05），見表1。

表1 肝纖維化指標(biāo)結(jié)果（±s）

表1 肝纖維化指標(biāo)結(jié)果（±s）

組 別 HA（μg／L） LN （μg／L） CG（μg／dL） IV－C（μg／L）丹參多酚酸鹽組 治療前 333．35±30．42 184．6±34．3 1030．3±46．96 161．95±31．39治療后 122．85±43．56 124．4±25．92 380．32±28．71 106．35±27．71替比夫定組 治療前 326．55±35．98 186．25±34．84 1020．36±55．29 164．5±30．35治療后 139．8±28．96 124．6±27．75 397．75±41．66 108．15±26．68對(duì)照組 治療前 324．55±35．98 187．55±33．91 1032．8±42．21 166．95±27．79治療后 205．85±52．29 146．3±26．81 982．88±29．53 132．5±17．64

2 三組患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化：與治療前相比，替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后肝功能各指標(biāo)明顯改善（P＜0．01）；與對(duì)照組相比，替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后改善更明顯 （P＜0．05）；替比夫定組與丹參多酚酸鹽組比較，無(wú)顯著性差異，見表2。

表2 肝功能指標(biāo)結(jié)果（±s）

表2 肝功能指標(biāo)結(jié)果（±s）

組 別 ALT（u／L） AST（u／L） Tbil（mol／L）丹參多酚酸鹽組 治療前96．05±34．25 73．7±29．03 41．165±14．4 198．6±46．57 153．65±28．91 70．40±11．98治療后 47．95±8．16 44．9±8．11 25．20±4．35替比夫定組 治療前 183．55±47．34 158．35±24．88 74．27±11．73治療后 46．8±7．05 44．4±5．9 24．11±6．66對(duì)照組 治療前 199．4±41．38 152．75±27．63 72．22±10．08治療后

3 三組患者治療前后凝血功能的變化：三組與治療前相比PT均有所改善，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異（P＞0．05）。丹參多酚酸鹽組治療后，APTT有所延長(zhǎng)（P＜0．05），PT無(wú)明顯延長(zhǎng)；治療過(guò)程中三組患者均無(wú)出血癥狀，見表3。

表3 凝血功能的結(jié)果（±s）

表3 凝血功能的結(jié)果（±s）

組 別 PT（s） APTT（s）丹參多酚酸鹽組 治療前13．3±0．6 33．1±1．5 16．7±0．7 35．1±0．8治療后 15．9±0．5 39．±1．1替比夫定組 治療前 16．5±0．4 34．7±1．2治療后 14．8±0．3 33．9±0．8對(duì)照組 治療前 15．9±0．8 35．3±2．2治療后

4 三組患者治療前后病毒定量的變化 ：替比夫定組治療后HBV－DNA有明顯改善（P＜0．01）；對(duì)照組及丹參多酚酸鹽組治療后血清HBV－DNA無(wú)明顯差異（P ﹥0．05），見表4。

討 論

肝纖維化是各種肝病導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生，向肝硬化發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié)和共同病理過(guò)程。

表4 HBV－DNA的結(jié)果（±s）

表4 HBV－DNA的結(jié)果（±s）

組 別 HBV－DNA（拷貝／ml）丹參多酚酸鹽組 治療前 2．7×106±0．3×106 6治療后 1．4×106±0．2×106替比夫定組 治療前 3．1×106±0．4×106治療后 1．1×104±0．1×104對(duì)照組 治療前 2．3×106±0．5×106治療后 1．2×106±0．2×10

目前認(rèn)為，當(dāng)肝臟發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，后者對(duì)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展起重要作用［4］。肝纖維化的診斷迄今仍以組織病理學(xué)檢查最為可靠。但由于肝穿活檢為創(chuàng)傷性檢查，難以常規(guī)用于隨訪和動(dòng)態(tài)觀察。因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于尋求反映肝纖維化無(wú)創(chuàng)傷性血清學(xué)指標(biāo)。HA、LN、CG、IV－C是反映細(xì)胞外基質(zhì)（EcM）代謝的血清學(xué)指標(biāo)，與肝纖維化程度有明顯相關(guān)性，對(duì)于了解肝臟炎性活動(dòng)和肝纖維化程度有較高的臨床價(jià)值［5］。但由于對(duì)這種多因素、多環(huán)節(jié)、多階段的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，肝纖維化的臨床治療至今仍未取得顯著性突破。目前肝纖維化治療總體對(duì)策包括祛除病因、保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧自由基、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制肝臟炎癥、免疫調(diào)整、抑制肝星狀細(xì)胞活化及增殖、促進(jìn)其凋亡、調(diào)整EC的合成及降解等方面［6］。

替比夫定作為一種核苷類衍生物，對(duì)乙肝病毒有抑制作用，可減少肝臟炎癥的發(fā)生，從而改善了肝臟微循環(huán)，起到了抗肝纖維化的作用，同時(shí)能有效減少星狀細(xì)胞的激活及膠原纖維的合成，從而阻止肝纖維化的發(fā)生。丹參多酚酸鹽是丹參的主要水溶性成分之一，是一種酚性酸成分，具有強(qiáng)大的抗氧化作用，體外研究發(fā)現(xiàn)可抑制傳一代培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞的增殖及膠原生成，以及抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b1在HSC中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。并有改善微循環(huán)、活血化瘀、調(diào)節(jié)組織修復(fù)和再生作用，并能調(diào)節(jié)免疫功能，可抑制體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，并可激活膠原酶，促進(jìn)膠原蛋白降解［7］。

我們的研究結(jié)果顯示，替比夫定組及丹參多酚酸鹽治療組中，其治療后肝纖維化指標(biāo)及肝功能的改善均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明兩種藥物均有一定的保肝抗纖維化作用。尤其在丹參多酚酸鹽治療組中，增加了丹參多酚酸鹽中的多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的藥理作用，起到了治療肝纖維化的協(xié)同作用，抗肝纖維化作用尤為突出。但本研究仍須進(jìn)一步大樣本、更多肝穿病理證實(shí)其組織學(xué)改善的研究，進(jìn)一步探索抗病毒藥物與丹參多酚酸鹽聯(lián)合治療，在有效抗病毒治療的同時(shí)，提高逆轉(zhuǎn)肝纖維化的療效，阻止肝硬化的發(fā)生。

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