摘 要 本文對阿司匹林抵抗的定義、發(fā)生機(jī)制以及中醫(yī)中藥防治阿司匹林抵抗的認(rèn)識進(jìn)行歸納論述。臨床上可結(jié)合具有扶助正氣、活血化瘀、解毒通絡(luò)功效的中藥對阿司匹林抵抗患者進(jìn)行增效或替代治療，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境的綜合調(diào)理作用。

關(guān)鍵詞 阿司匹林抵抗 中醫(yī)藥治療

中圖分類號：R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)08-0379-05

The research progress in aspirin resistance with

traditional chinese herbs as synergistic or alternative treatments

LIN Jin-pei，F(xiàn)U Xiao-dong

（Department of TCM，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai，200040）

ABSTRACT The definition，the mechanism and the understanding of aspirin resistance are summarized and discussed in this review. Patients with aspirin resistance can be clinically treated with traditional chinese herbs as synergistic or alternative treatments，which have the power to strengthen body resistance，to reduce phlegm and to remove blood stasis and toxic materials from meridians. The problem of aspirin resistance might be solved by this way because the traditional chinese medicine has the superiority of selecting appropriate therapeutic methods based on syndrome differentiation in different population and regulating the whole body’ s function.

KEY WORDS aspirin resistance；traditional chinese medicine treatment

阿司匹林（aspirin）除具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱功效外，還有抗血小板聚集作用。PHS研究[1]是阿司匹林一級預(yù)防的里程碑性研究，它顯示阿司匹林組心肌梗死的發(fā)生率降低了44%，且致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率均顯著下降，其中致死性心肌梗死的死亡率降低66%。ATC研究[2]是一項(xiàng)對287項(xiàng)阿司匹林二級預(yù)防臨床試驗(yàn)的薈萃分析，結(jié)果顯示抗血小板治療能使發(fā)生心、腦血管事件的危險(xiǎn)降低25%。近年來，阿司匹林已成為臨床廣泛應(yīng)用的防治心、腦血管事件的藥物之一。部分患者服用阿司匹林后的出血時(shí)間（bleeding time， BT）延長，而服用阿司匹林后BT不延長的現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）。隨后的研究表明，口服阿司匹林后BT、膠原、花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的體外血小板聚集率和血栓素B2（TXB2）均存在個(gè)體差異性。因此，又有學(xué)者將服用阿司匹林后反應(yīng)不佳或無反應(yīng)性稱為AR。本文對AR的定義、發(fā)生機(jī)制以及中醫(yī)中藥防治AR的認(rèn)識進(jìn)行歸納論述。

1 AR的定義

AR的定義尚不統(tǒng)一，現(xiàn)主要是指阿司匹林不能預(yù)防血栓形成事件的發(fā)生或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成這一現(xiàn)象[3]。臨床中確有部分患者存在AR現(xiàn)象，使已在使用阿司匹林治療的患者發(fā)生心、腦血管事件。Weber等將AR分為3型：1）藥動(dòng)學(xué)型AR，即阿司匹林可在體外抑制膠原引起的血小板聚集和血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）合成、但在體內(nèi)無此作用；2）藥效學(xué)型AR，即阿司匹林在體內(nèi)、體外均不能抑制膠原引起的血小板聚集和TXA2合成；3）假抵抗型AR，即口服阿司匹林可抑制TXA2合成、但低濃度膠原會(huì)致血小板聚集。根據(jù)臨床療效，AR可被定義為：盡管患者規(guī)律服用了美國心臟學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦劑量（75～325 mg/d）或歐洲相關(guān)專家共識推薦劑量（70～100 mg/d）的阿司匹林，但仍不能避免發(fā)生動(dòng)脈栓塞事件。Howard將AR定義為：AA和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)PAGT正常、腎上腺素和膠原誘導(dǎo)的PAGT被抑制70%～80%；Gum等則將10 mmol/L ADP誘導(dǎo)的PAGT超過70%、0.5 mg/mL AA誘導(dǎo)的PAGT超過20%作為AR診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本文引用的AR依據(jù)2000年P(guān)atron在《Chest》雜志上撰文給AR的定義，包含三方面的含義：應(yīng)用阿司匹林作為心、腦血管疾病的二級預(yù)防、但未完全預(yù)防栓塞及其它缺血性事件的發(fā)生或服用阿司匹林患者在體外試驗(yàn)中的血小板集聚功能未受到抑制、或BT未延長。在臨床上，對AR的定義是：規(guī)律服用適當(dāng)劑量的阿司匹林仍不能避免缺血性事件的發(fā)生。

2 AR的發(fā)生機(jī)制

2.1 與環(huán)氧化酶的關(guān)系

環(huán)氧化酶（cyclooxygenase， COX）包括環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2（COX-2），是AA生成TXA2和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)主要是通過使COX-1失活、由此抑制TXA2合成而產(chǎn)生的。COX-2[4~6]為誘導(dǎo)酶，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血小板中，可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活，在許多病理情況下出現(xiàn)作用增強(qiáng)，是生成PGH2的另一途徑。因此，即使接受阿司匹林治療，COX-2產(chǎn)生的PGH2亦可恢復(fù)血小板生成TXA2的能力并促進(jìn)TXA2合成，從而誘導(dǎo)血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達(dá)程度不同，當(dāng)有炎癥刺激時(shí)，COX-2在有核細(xì)胞中的表達(dá)可增強(qiáng)10～20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用較對COX-1低170倍。所以，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能產(chǎn)生其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度的COX-2的患者發(fā)生AR的一種機(jī)制。

2.2 藥物間的相互作用

在心血管事件的二級預(yù)防中，患者除常規(guī)服用阿司匹林抗血小板治療外，還因常伴有高血脂、高血糖等其它病癥而需同時(shí)服用降脂藥和降糖藥等。由于這些藥物與阿司匹林間可能存在一定的相互作用，這也可能導(dǎo)致AR及AR群體間的差異性。

2.3 與劑量的關(guān)系

阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個(gè)體差異[7，8]，阿司匹林的抗血栓效應(yīng)在大部分患者中具有明顯的劑量相關(guān)性。在對心肌梗死、卒中等疾病的二級預(yù)防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d；對急性事件，至少需要口服160 mg的阿司匹林才能抑制血小板功能[9]。由于存在個(gè)體差異，目前尚未對阿司匹林最佳劑量形成共識。鑒于阿司匹林有對胃腸道黏膜的副作用，故單純依靠增加其劑量來提高療效是不可行的。更何況血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林并不能阻斷所有的血小板激活途徑。

2.4 基因多態(tài)性

2.4.1 受體多態(tài)性

血小板聚集是通過激動(dòng)劑和交聯(lián)分子與血小板膜表面上的受體結(jié)合來調(diào)節(jié)的，這些受體包括糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體、von Willebrand因子受體、ADP P2Y受體和膠原受體（GP Ia/Ⅱa、GP Ib/Ⅴ/Ⅸ和GP Ⅵ受體）等。最近的研究表明，所有這些受體的多態(tài)性均可導(dǎo)致AR[10]。

2.4.2 COX-1基因多態(tài)性

不同個(gè)體間可能存在COX-1單核苷酸多態(tài)性現(xiàn)象，此現(xiàn)象可引起氨基酸替換和啟動(dòng)子連接部位的變化，對內(nèi)顯子和外顯子的功能均有顯著影響。Macchi等[11]認(rèn)為，這種多態(tài)性影響到COX-1蛋白的結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使阿司匹林對其抑制效果的敏感性極不均一而影響阿司匹林的抗血小板作用。

2.5 血小板對聚集劑的敏感性增高

體內(nèi)誘導(dǎo)血小板聚集的物質(zhì)有5-羥色胺、ADP、凝血酶、TXA2和去甲腎上腺素等，它們與各自的受體結(jié)合便會(huì)使血小板表面的GP Ⅱb/Ⅲa受體暴露增加，最終導(dǎo)致血小板間經(jīng)配體聯(lián)結(jié)而發(fā)生聚集。Kawasaki等[12]發(fā)現(xiàn)，膠原誘導(dǎo)50%血小板發(fā)生聚集的濃度在AR和阿司匹林敏感者中分別為0.458和0.91 μg/mL。Macchi等[11]應(yīng)用ADP研究亦得到了相似結(jié)果。

2.6 血小板和紅細(xì)胞間的關(guān)系

血小板和紅細(xì)胞間的相互作用影響著血小板的反應(yīng)性，并可能通過血小板釋放反應(yīng)、類花生酸合成和血小板募集等導(dǎo)致AR。一項(xiàng)研究表明，2/3的缺血性心臟病或缺血性卒中患者雖被阻斷了血小板TXA2的合成，但在紅細(xì)胞存在時(shí)，200～300 mg/d的阿司匹林并不足以阻斷血小板的反應(yīng)性[13]。

2.7 其它因素

除上述因素外，還存在著許多其它導(dǎo)致AR的影響因素。如在疾病治療過程中，機(jī)體對藥物反應(yīng)性的影響：在病情穩(wěn)定的冠心病人群中，22%的患者在靜息狀態(tài)時(shí)對阿司匹林敏感；而在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后，腎上腺素水平增高、血小板更新頻率增快、氧化應(yīng)激和前列腺素F2α生物合成增加以及阿司匹林與乙酰膽堿介導(dǎo)的一氧化氮抗血小板和擴(kuò)張血管的相互作用等均與AR有關(guān)[14]。與AR可能有關(guān)的因素還包括肥胖癥、血紅蛋白水平和高脂血癥等。有外周血管疾病或糖尿病的患者血液循環(huán)中的5-羥色胺水平增高，后者可誘導(dǎo)血小板形狀改變（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表現(xiàn)，發(fā)生于血小板聚集之前。這些因素導(dǎo)致的AR可能都有其群體特征性的存在。

3 AR的處理策略

抗血小板藥物抵抗廣泛存在且各種藥物抵抗的發(fā)生率可能是相近的，故不應(yīng)僅以可能的藥物抵抗為理由而放棄抗血小板藥物治療。

3.1 阿司匹林的規(guī)范應(yīng)用

ATC指南指出，冠心病缺血性腦卒中患者應(yīng)服用小劑量阿司匹林（100～150 mg/d）以抗血栓形成；對心肌梗死的急性期患者還需給予負(fù)荷劑量（150～300 mg/d），以最大程度地抑制血小板功能。對血小板更新頻率快的患者宜予大劑量阿司匹林或間斷給予大劑量阿司匹林。此外，患者的依從性是一個(gè)關(guān)鍵因素，臨床醫(yī)師應(yīng)盡可能督促患者定時(shí)、定量服用阿司匹林，避免因各種原因而自行減少阿司匹林的服用劑量。Schwartz等[15]研究報(bào)道，190例所謂的“AR者”在經(jīng)督促規(guī)范服藥后，僅1例患者真正存在AR。

3.2 換用其它抗血小板藥物

相對于阿司匹林，氯吡格雷是新一代抗血小板藥，可與ADP受體P2Y12結(jié)合，由此抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，減少AR現(xiàn)象并充分發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，減少缺血性事件的發(fā)生。但氯吡格雷存在明顯的不良反應(yīng)，包括皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良、顱內(nèi)出血、消化道出血、嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血和血小板減少等，且與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用防治消化道出血也存在爭議，故需尋找更有效的藥物替代阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療。

3.3 TXA2受體（TP）拮抗劑

COX-1基因多態(tài)性和COX-2介導(dǎo)的血小板激活均可導(dǎo)致TXA2合成過多。對這部分患者，TP拮抗劑是一種非常有效的治療藥物。Praticó等[16]認(rèn)為，TP拮抗可延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程并減少血栓事件，降低AR的發(fā)生率。

3.4 COX-2抑制劑

COX-2可增加TXA2的合成，但加用COX-2抑制劑后卻不能降低心血管事件的發(fā)生率。對羅非昔布的研究提示，COX-2抑制劑反會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率[17]，其機(jī)制可能是這類藥物干擾了TXA2的代謝過程，使血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的功能發(fā)生改變，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣和血栓形成[18]。

3.5 中醫(yī)藥治療

以AR的定義（10 mmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%）作為標(biāo)準(zhǔn)，對中藥替代及增效治療進(jìn)行療效評估——1）替代治療：臨床上認(rèn)為能使血小板聚集率≥70%者可有效預(yù)防心、腦血管事件，而中藥替代治療能夠幫助AR患者進(jìn)行有效的抗血小板聚集治療；2）增效治療：對能使血小板聚集率下降、但不能達(dá)到70%者，臨床上可使用中藥對AR患者進(jìn)行補(bǔ)充治療。

4 中醫(yī)藥替代和增效治療研究

4.1 替代治療研究

對于因COX-2表達(dá)增強(qiáng)而引起AR的患者，去除導(dǎo)致COX-2表達(dá)增強(qiáng)的誘因是較為理想的治療措施，可選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用以達(dá)到增效的目的或作為阿司匹林的替代藥用于心、腦血管疾病的二級預(yù)防[19]。已有研究證實(shí)，生姜提取物非洲豆蔻醇有很好的抑制血小板聚集的功效，可考慮用生姜作為阿司匹林的替代藥，但還需做更多的研究和探索。宋書江等[20]探討了通心絡(luò)膠囊對急性冠脈綜合征AR患者血小板聚集率、C反應(yīng)蛋白（CRP）和TXB2的影響，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可通過降低血小板聚集率而降低TXB2和CRP，且其作用與氯吡格雷相似，均能通過降低血小板活性和抗炎作用而改善此類患者的預(yù)后。張妍等[21]研究了通心絡(luò)膠囊治療AR，結(jié)果亦證明有效。劉紅權(quán)[22]使用逐瘀通脈膠囊治療AR，結(jié)果治療組血小板聚集率下降37.5%，對照組下降14.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001)。張敏州等[23]分析了22篇有關(guān)復(fù)方丹參滴丸（Compound Danshen Dropping Pills， CDDP）治療穩(wěn)定型心絞痛的文獻(xiàn)顯示，CDDP在減少心絞痛發(fā)作和改善缺血性心電圖表現(xiàn)方面作用明顯。王山嶺等[24]發(fā)現(xiàn)，CDDP在降低血小板α-顆粒膜蛋白（GMP 2140）和升高組織型纖溶酶原激活物（t-PA）幅度方面有效，能夠抑制血小板活化，改善纖溶活性。王東生等[25]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蜇蟲丸在體外能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活化，在體內(nèi)也能抑制冠心病及腦梗死患者的血小板活化且效果明顯優(yōu)于阿司匹林，是理想的抗血栓藥物。白智峰等[26]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可顯著改善心房纖顫患者的血小板活化狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞功能，而且不良反應(yīng)小。

4.2 增效治療研究

芪參益氣滴丸用于心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗(yàn)表明，該藥除具有血小板抑制作用外，還有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及心肌保護(hù)作用。陳靜等[27]發(fā)現(xiàn)，單用芪參益氣滴丸或芪參益氣滴丸聯(lián)用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除AR現(xiàn)象。血塞通膠囊是用三七的干燥根經(jīng)提取、精制而成的中藥制劑，主要成分是三七總皂苷。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，三七總皂苷有活血化瘀、通脈活絡(luò)的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，三七總皂苷能抑制血小板聚集并使血液黏度降低，具有活血作用[28]；能提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除自由基；并能通過阻斷離子通道減少腦缺血后組織內(nèi)鈣離子的總含量，對缺血、缺氧性腦損傷有保護(hù)作用[29]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三七總皂苷還能降低外周血管阻力、增加腦血流量[30]。CDDP已被國家列為臨床急救必備藥之一。有關(guān)研究表明，阿司匹林聯(lián)合CDDP治療短暫性腦缺血發(fā)作的效果明顯優(yōu)于單純應(yīng)用阿司匹林或CDDP。刺五加總皂苷除能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板最大聚集率外，還能解聚紅細(xì)胞聚集性、降低全血黏度、改善血液流變性，從而抑制血栓形成[31]。蒺藜總皂苷可抑制血小板活化、延緩血栓形成，同時(shí)抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)而抑制血栓形成[32]。有學(xué)者[33]對血府逐瘀湯的抗血小板聚集機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的GP Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物分子表達(dá)、從而抑制ADP對血小板的激活，為用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛、無癥狀心肌缺血等疾病的長期治療提供了依據(jù)。紅花黃素可拮抗血小板活化因子（PAF），抑制血小板黏附、聚集及鈣離子向血小板內(nèi)流，抑制血小板活化，預(yù)防血栓形成，并可提高血漿t-PA活性發(fā)揮抗凝作用[34]。燈盞花素的抗血小板及抗凝血作用機(jī)制可能源自抑制ADP、AA和凝血酶等多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集、增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷生成、抑制鈣離子內(nèi)流、抑制血小板第3因子、減少凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶、增加纖維蛋白的纖溶活性等[35]。

5 結(jié)論

AR具有個(gè)體差異，這正符合中醫(yī)學(xué)辨證論治的觀念，可因人制宜，實(shí)施個(gè)體化治療。AR作為一種臨床現(xiàn)象存在是藥物作用在疾病發(fā)展中的階段產(chǎn)物，會(huì)使心血管疾病不能有效預(yù)防和控制而反復(fù)發(fā)作，所謂久病入絡(luò)、久病傷正，其病總屬本虛標(biāo)實(shí)，正虛絡(luò)阻為基本病機(jī)。正虛多為脾腎虧虛，脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，腎氣虧虛，行血不能，氣血凝滯，痰瘀郁久還可化毒，最終痰瘀濁毒阻于絡(luò)脈而致諸多疾病的發(fā)生。鑒于此，對存在AR人群可考慮結(jié)合具有扶助正氣、活血化瘀和解毒通絡(luò)功效的中藥進(jìn)行治療，發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，整體調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境以起到一定的綜合調(diào)理作用。目前的研究主要集中在復(fù)方益氣活血為主的中藥配伍而較少涉及到解毒祛痰部分，可能與病程的不同階段有一定的相關(guān)性。AR現(xiàn)象是多途徑作用的綜合結(jié)果，在病情發(fā)展的每個(gè)階段都有其特殊性，可進(jìn)一步完善研究，明確階段化治療的必要性以及使用中藥替代和增效治療的具體途徑。

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（收稿日期：2011-02-24）