沈培清, 鄭 紅, 劉汝文, 陳麗玲, 李 波, 何保麗, 李進濤,賁昆龍,3,4, 曹筱梅,3,4, 角建林,*

(1. 昆明醫(yī)學院, 云南 昆明 650031; 2. 云南省實驗動物管理辦公室, 云南 昆明 650031;

3. 昆明康濤生物技術有限公司, 云南 昆明 650106；4. 中國科學院昆明動物研究所, 云南 昆明 650223)

中國樹鼩實驗動物化研究進展和展望

沈培清1,2,*, 鄭 紅1,2,*, 劉汝文1, 陳麗玲1, 李 波1, 何保麗1, 李進濤1,賁昆龍1,3,4, 曹筱梅1,3,4, 角建林1,*

(1.昆明醫(yī)學院,云南 昆明650031; 2.云南省實驗動物管理辦公室,云南 昆明650031;

3.昆明康濤生物技術有限公司,云南 昆明650106；4.中國科學院昆明動物研究所,云南 昆明650223)

該文回顧了我國樹鼩馴養(yǎng)繁殖和研究的發(fā)展歷史, 介紹了樹鼩實驗動物化研究的最新進展, 并結合我國目前的狀況, 提出了今后的工作建議：加強實驗樹鼩標準化 (包括地方和國家標準)的研究、近交系動物的研制、達到商業(yè)化樹鼩的基礎分子與細胞生物學研究工具的研制、人類重大疾病樹鼩動物模型研究和建設國家實驗樹鼩種源基地等。

實驗樹鼩; 馴養(yǎng)管理; 動物模型; 展望

樹鼩(tree shrew,Tupaia belangeri), 又稱北方樹鼩(northern tree shrew), 是外形酷似松鼠的小型哺乳動物, 在分類上屬哺乳綱攀鼩目(Scandentia)。它主要分布在印度北部、緬甸、越南、泰國、柬埔寨、老撾、馬來西亞、印尼、菲律賓等東南亞熱帶和亞熱帶國家和地區(qū), 我國主要分布在云南、貴州、廣西、廣東、海南等省區(qū)。根據(jù)地域差異, 又可把我國的樹鼩細分為以下6個亞種。滇西亞種(T. b.chinensis), 也就是我們目前所廣泛研究的種類, 分布于云南西部、中部和南部以及四川西南部。其他還有高黎貢山亞種(T. b. gaoligongensis)、海南亞種(T. b. modesta), 越北亞種(廣西西南部)(T. b. toninia)、滇南亞種(T. b. yunalis)和瑤山亞種(廣西西北部)(T. b. yaoshanensis) (Pen et al 1991) 。云南是我國樹鼩資源最豐富的地區(qū), 也是樹鼩應用研究最發(fā)達的地區(qū)。

由于樹鼩的許多分子和細胞結構近似于人類,對多種人類重要病毒易感, 可作為重要人類病毒的動物模型, 并在腫瘤學、內分泌學、神經(jīng)生物學、生殖生物學、免疫學等方面已有廣泛和深入的研究。國內外已經(jīng)有多篇文獻綜述(Wang et al, 2010; Shen et al, 2008; Xu et al, 2005; Fuchs & Corbach-Sohle, 2010)。樹鼩的實驗動物化是各項研究不可缺少的基礎條件。全球在這一方面做得最好的是德國靈長類中心(Fuchs & Corbach-Sohle, 2010)。近年來, 在各級政府的支持下, 我國在樹鼩的馴養(yǎng)繁殖、開發(fā)應用和實驗動物標準化研究方面也取得了長足進展。

1 樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖研究的歷史與現(xiàn)狀

云南是全國開展樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖研究最早的省份。20世紀70年代末, 昆明地區(qū)就開始人工馴養(yǎng)繁殖樹鼩。中國科學院昆明動物研究所是我國開展樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖最早的單位, 該所圍繞樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖和疾病防治開展了一系列相關研究,包括分類學和生態(tài)學、寄生蟲學、病理學、解剖學、神經(jīng)生物學、遺傳學、生物化學和免疫學, 為國內開展樹鼩相關研究提供了寶貴的基本生物學資料。中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所在開展樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖和疾病防治研究的同時, 開展了樹鼩實驗感染皰疹病毒、輪狀病毒(Wu et al, 1983;Wan et al, 1982)等方面的研究并獲得成功。此外, 昆明醫(yī)學院等單位也都開始了小規(guī)模樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖、疾病防治等相關領域的研究。

隨著樹鼩在人類疾病模型方面的應用潛力被逐步認識, 圍繞樹鼩作為實驗動物模型的開發(fā)應用,全國各地一些科研院所相繼開展了樹鼩馴養(yǎng)繁殖和應用的研究, 如武漢同濟醫(yī)科大學、上海市腫瘤研究所、廣西壯族自治區(qū)腫瘤防治研究所、廣西醫(yī)科大學、廣西大學、廣州中醫(yī)藥大學、甘肅省醫(yī)學科學研究院等(Wu et al, 1982; Zou et al, 1987; Zhou et al, 1987; Yu & Lian, 2001; Yu et al, 2002; Liang et al, 2005)。但這些單位均是因某一項科研課題的需要而進行的極小規(guī)模的探索性馴養(yǎng)繁殖, 是在完成科研項目的同時, 摸索樹鼩人工繁殖的經(jīng)驗。廣西是較多開展樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖研究的省份。在20世紀70年代末到90年代期間, 市場上流通的基本上都是野生實驗用樹鼩, 因為當時人工繁殖的子代樹鼩很少, 還沒有一個單位能夠在實驗室規(guī)模化地繁殖出子代樹鼩并供應市場。由于樹鼩實驗動物化研究的長期滯后, 在不同程度上影響了樹鼩開發(fā)應用研究的進程。

直至21世紀, 在廣大科技工作者和政府的共同努力下, 我國樹鼩人工繁育和標準化研究取得了顯著進展。2006年, 昆明醫(yī)學院等單位承擔了云南省科技廳基礎平臺項目—— 樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖和實驗動物標準化研究, 研制出適宜樹鼩繁殖和實驗用的、具有自主知識產(chǎn)權的籠具(ZL 2009 2 0111624.5 & ZL2009 2 0111625.X)。突破了樹鼩規(guī)?；斯ゑZ養(yǎng)繁殖的技術難關, 打破繁殖的季節(jié)限制, 實現(xiàn)全年批量規(guī)?；敝?。目前昆明醫(yī)學院的樹鼩種群有600多只, 其中繁殖用雌性樹鼩280只(親代雌鼩180只、仔一代60只和仔二代40只)。樹鼩的年供應能力保持在1 000只以上。2009年, 樹鼩產(chǎn)仔數(shù)為1330只, 離乳數(shù)為1 205只, 占90.6%。由于技術上不斷改進, 按照實驗動物的要求, 昆明醫(yī)學院建立了一系列操作規(guī)程和質量控制措施, 三年來, 樹鼩產(chǎn)仔數(shù)和離乳率逐年提高。2007—2009年間, 樹鼩繁殖情況如表1所列。到2009年下半年, 平均樹鼩窩仔數(shù)為3.7只, 初生均重11.2 g, 離乳均重91.6 g (表2, 圖1)。至今, 昆明醫(yī)學院已向全國各地批量供應有質量控制的實驗室繁殖樹鼩, 有效提升了實驗樹鼩的質量, 為樹鼩在生物醫(yī)學等領域的深入研究和廣泛應用提供了基礎保障。

此外, 廣西醫(yī)科大學在樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖研究方面也取得了一定成績, 新生樹鼩經(jīng)被動母乳結合人工配方乳喂養(yǎng)的成活率達92.2%, 非繁殖期使用激素類藥物能提高成年樹鼩的受孕率, 用藥有效率達61.5% (Liang et al, 2005)。中國科學院昆明動物研究所是我國最早開展樹鼩馴養(yǎng)繁殖的單位(Penget al, 1991), 2009年, Li et al (2009)又開展了樹鼩人工繁殖新方法的研究并獲得成功。中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所在開展HCV-cc模型研究的同時,也開展了樹鼩人工繁殖研究并獲得成功(Dai et al, 2008，2009)。與相關單位相比, 昆明醫(yī)學院獲得樹鼩規(guī)模化繁殖的經(jīng)驗在于：改變以往稀粥樣飼料,用全價顆粒飼料喂養(yǎng)樹鼩, 取消其他一切食品, 既保障營養(yǎng)均衡穩(wěn)定, 又能有效控制飼料衛(wèi)生質量和消化道疾病, 符合實驗動物飼料生產(chǎn)許可證管理要求; 產(chǎn)仔巢穴近似野生樹鼩巢穴(圖1), 產(chǎn)仔率和成活率有保障; 一雄多雌分居飼養(yǎng)定期批量合籠交配繁殖; 初產(chǎn)子代母樹鼩由具有經(jīng)產(chǎn)史的母樹鼩誘導哺乳, 有效提高了子代樹鼩的繁殖率和存活率; 繁殖工作由專人負責, 飼養(yǎng)員僅起到配合作用(專利申請?zhí)枺?01010 273008.7、201010273025.0和201010274335.4, Kunming Medical University）。

表1 2007—2009年間昆明醫(yī)學院實驗樹鼩出生和存活情況＊Tab. 1 The birth and weaning of tree shrew at Kunming Medical University（KMU）during 2007 – 2009

表2 2008年3月—2009年12月昆明醫(yī)學院樹鼩繁殖情況Tab. 2 The breeding data of adult tree shrew at KMU during March 2008 ? December 2009

圖1 昆明醫(yī)學院培育的子代樹鼩Fig. 1 Filial generation of tree shrews at Kunming Medical University

2 實驗樹鼩標準化的研究

實驗樹鼩標準化研究滯后, 是長期以來實驗樹鼩應用研究發(fā)展緩慢的主要原因之一。迄今為止,實驗樹鼩尚無國家、行業(yè)質量控制標準。在兄弟單位同行們的大力支持下, 在云南省專項經(jīng)費的資助下, 昆明醫(yī)學院經(jīng)過多年的努力工作, 終于在2010年10月完成了“實驗樹鼩云南省地方標準”的研究和編制工作。云南省地方標準《實驗樹鼩(DB53/T 328.1-328.5—2010)》已于2010年11月16日正式發(fā)布, 2011年3月1日正式實施, 其內容共分為5個部分：1. 實驗樹鼩（第1部分）：微生物學等級及檢測(DB53/T 328.1); 2. 實驗樹鼩（第2部分）：寄生蟲學等級及檢測(DB53/T 328.2); 3. 實驗樹鼩（第3部分）：遺傳學質量控制(DB53/T 328.3); 4.實驗樹鼩（第4部分）：配合飼料(DB53/T 328.4); 5.實驗樹鼩（第5部分）：環(huán)境及設施(DB53/T 328.5)。本標準的頒布填補了我國實驗樹鼩無質量標準的空白, 為樹鼩人工繁殖和實驗研究提供了全面的質量保障, 結束了長期僅能使用野生樹鼩的歷史, 標志著樹鼩實驗動物化研究取得了突破性進展, 為實驗樹鼩廣泛應用和深入研究奠定了質量保障。當然,該標準還有一些條款需要在今后的實際工作中予以補充、完善和提高。

目前, 國家科技部已經(jīng)重視我國資源動物的實驗動物化工作。2010年, 科技部啟動了國家科技支撐項目：人畜共患病感染動物模型技術研究及我國特有野生動物實驗動物化, 其中涉及3個資源動物：樹鼩、長爪沙鼠、灰倉鼠。其子課題：普通級樹鼩種群和HCV感染模型的建立與評價, 由中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所和昆明醫(yī)學院共同承擔。這表明我省在樹鼩實驗動物化研究與實踐方面走在全國前列。

3 我國實驗樹鼩開發(fā)應用研究的建議

在“十二五”期間, 國家將建立實驗動物種質資源管理體系, 建立和完善實驗動物種質資源中心和保存基地。同時, 繼續(xù)關注人類重大疾病動物模型和實驗動物資源的標準化及評價體系的研究。科技部將進一步啟動國家科技支撐計劃項目：“重大疾病動物模型和實驗動物資源的標準化及評價體系的建立”, 通過該項目的實施, 促進我國實驗動物標準化進程, 為我國科技自主創(chuàng)新、重大疫病防控和人類健康提供有力支撐。所以, 我們應密切關注國家在資源動物標準化建設方面的發(fā)展動向, 抓住機遇, 進一步完善樹鼩標準化研究, 開展樹鼩人類重大疾病動物模型研究。對此, 提出一些建議。

3.1 開展實驗樹鼩質量控制國家標準的研究

目前由云南省質量技術監(jiān)督局頒布的《實驗樹鼩 云南省地方標準》——《實驗樹鼩(DB53/T 328.1-328.5—2010)》, 僅僅是推薦性地方標準。由于受人力、財力等條件的制約, 該標準的條款內容還有許多不夠全面的地方, 需要在實踐中做進一步的補充完善和提高；有些條款需要做驗證實驗, 以保證其各項條款內容的科學性、可靠性和權威性。為此, 建議省實驗動物工作管理機構組織全省相關單位的專業(yè)技術人員, 在《實驗樹鼩 云南省地方標準》的基礎上, 開展實驗樹鼩質量控制國家標準的研究, 共同參與和完成修訂完善提升工作, 加快樹鼩實驗動物標準化研究進程, 盡早把《實驗樹鼩云南省地方標準》提升為國家標準, 引領我國實驗樹鼩標準化研究工作, 促進我省實驗樹鼩研究開發(fā)工作的進程, 吸引更多省外乃至國外的研究項目落戶云南。

3.2 近交系實驗樹鼩的培育研究

近交系實驗動物的出現(xiàn), 曾經(jīng)大大推動了許多十分重要的生物學研究的突破。相對于靈長類動物而言, 樹鼩的生命周期較短, 多胎生殖, 從理論上看, 比較容易培育近交系動物。我們應該探索實驗樹鼩的近交系動物的培育。如果可能的話, 還可以如同培育小鼠那樣, 按照我們人類的科學研究任務的需要, 培育具有不同生物學特性的近交系。

3.3 進一步加強實驗樹鼩的基礎生物學研究

與小鼠等已有實驗動物相比較, 人們對于樹鼩的基礎生物學的研究非常有限, 這已經(jīng)成為樹鼩在生物醫(yī)學研究方面應用的瓶頸。我們建議要盡快加強樹鼩基礎分子生物學和細胞生物學的研究, 研制出一些常用的研究工具, 如分子探針和單克隆抗體等, 組織國內有關力量, 盡早進行樹鼩的基因組測序以及比較基因組和比較蛋白質組的研究?？上驳氖菄鴥纫呀?jīng)有一些研究團隊正在這方面開展深入研究并取得較好結果(Li et al, 2010; Zhang D et al, 2009, Zhang P et al, 2009; Shao et al, 2009)。

3.4 開展人類重大疾病的樹鼩動物模型的研究

目前, HCV是危害人類身體健康和生命安全的重大傳染病之一, 全球已超過1.7億感染人群, 每年新增300萬感染者, 每年因肝細胞癌死亡人數(shù)達100萬。云南是HIV感染重災區(qū), HIV感染者也是HCV的易感人群, 云南自然成為HCV的重災區(qū)。因此, 在云南開展樹鼩HCV等疾病動物模型的研究和應用, 具有十分重要的現(xiàn)實意義和深遠的歷史意義。目前昆明地區(qū)有6個以上的單位同時在開展HCV的相關研究 (Xu et al, 2007)。建議國家和省政府科技管理部門進行組織, 既有分工, 又有合作,避免不必要的重復。以HCV疾病動物模型的研究和開發(fā)應用為突破口, 全方位深入開展樹鼩HCV動物模型的研究, 為應用于防治HCV的疫苗和有效藥物研究的動物模型的建立, 奠定基礎。

此外, 樹鼩還可以作為許多研究的動物模型,如人乙型病毒性肝炎和人皰疹病毒的研究、行為和社會結構研究、人類抑郁癥的藥物研究, 以及人類老年病的研究等等, 因此, 完全有必要把實驗樹鼩建成繼實驗獼猴之后又一個實驗動物支柱品種, 促進我省實驗動物科技產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展, 把昆明地區(qū)在樹鼩實驗研究方面的技術和資源優(yōu)勢保持和發(fā)展下去。這樣, 既發(fā)揮了我省實驗動物資源的優(yōu)勢, 也為國家的實驗動物科技事業(yè)做出應有的貢獻。

3.5 建立國家級實驗樹鼩種源基地、生產(chǎn)供應基地和動物實驗研究基地

云南不僅是著名的動物王國, 更是我國實驗動物工作的發(fā)源地, 曾經(jīng)有過實驗動物科技事業(yè)的輝煌歷史, 昆明鼠、獼猴、版納微型豬等實驗動物為我國的實驗動物科技事業(yè)做出了積極貢獻。改革開放以來, 云南的科技工作和科研實力得到了大幅度提升, 實驗動物科研和綜合開發(fā)能力處在全國前列。樹鼩是我省又一個資源十分豐富的實驗動物種類, 全國6個亞種, 云南, 占有3種, 且是全省性分布, 占有天時地利人和的優(yōu)勢。

昆明是我國開展樹鼩人工馴養(yǎng)繁殖和研究時間最早、基礎條件最好、技術人才隊伍最強的地區(qū)。在樹鼩規(guī)?；斯ゑZ養(yǎng)繁殖技術、質量控制標準研究以及HCV模型研究等方面均處全國領先水平,樹鼩實際上已經(jīng)成為繼昆明鼠、獼猴、版納微型豬之后我省又一個實驗動物支柱品種。建議省政府科技主管部門組織全省人力物力和財力, 發(fā)揮云南樹鼩資源優(yōu)勢和人才技術優(yōu)勢, 在爭取國家實驗動物專項基金的同時, 設立項目專項資金, 把昆明建成國家級實驗樹鼩種源基地、生產(chǎn)供應基地和動物實驗研究基地, 在為我省實驗樹鼩的研發(fā)應用打下堅實基礎的同時, 也為樹鼩的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展和全國的生產(chǎn)供應做出我們應有的貢獻。

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Progress and prospect in research on laboratory tree shrew in China

SHEN Pei-Qing1,2,*, ZHENG Hong1,2,*, LIU Ru-Wen1, CHEN Li-Ling1, LI Bo1, HE Bao-Li1, LI Jin-Tao1, BEN Kun-Long1,3,4, CAO Xiao-Mei1,3,4, JIAO Jian-Lin1,*

(1.Kunming Medical University, Kunming, Yunnan 650031, China; 2. Yunnan Provincial Office for Laboratory Animal Administration, Kunming, Yunnan 650031, China; 3. Kunming Kangtao Biotechnology Company Ltd, Kunming, Yunnan 650106, China; 4. Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China)

We outline the historical research on the laboratory tree shrew in China and discuss its current research trends. Five key aspects of applied research are emphasized in this review, including quality control standards for laboratory tree shrews, the establishment of an inbred colony, commercial preparation of major molecular and cellular research tools, further research on tree shrew models for human diseases, and the establishment of the tree shrew seed institution at state level.

Laboratory tree shrew; Breeding and management; Animal model; Prospect

Q959.832; Q95-33

A

0254-5853-(2011)01-0109-06

2010-12-01;接受日期：2011-01-14

云南省科技基礎條件平臺建設計劃項目(2006pt07-1);國家科技支撐計劃項目(2009BA183B02-22)

?通訊作者(Corresponding authors), E-mail:yunnanlaa@yahoo.com.cn; zh1995097@yahoo.com.cn

沈培清，研究員,研究方向為實驗動物標準化

10.3724/SP.J.1141.2011.01109