毛 羽, 楊上川, 劉 暢, 馬原野, 胡新天

(1. 中國科學(xué)院昆明動物研究所, 云南 昆明 650223; 2. 中國科學(xué)院生物物理研究所 腦與認(rèn)知國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100011; 3. 中國科學(xué)院研究生院, 北京 100049)

心得安對ICR小鼠嗎啡誘導(dǎo)的條件化位置偏愛記憶獲得和提取的影響

毛 羽1,3,#, 楊上川1,#, 劉 暢1,3, 馬原野1,2,*, 胡新天1,2,*

(1.中國科學(xué)院昆明動物研究所,云南 昆明650223; 2.中國科學(xué)院生物物理研究所 腦與認(rèn)知國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京100011; 3.中國科學(xué)院研究生院,北京100049)

利用心得安阻斷β-腎上腺素受體(β-受體), 從而干擾藥物成癮患者對藥物環(huán)境線索記憶的某些環(huán)節(jié)(如再鞏固等), 進(jìn)而降低或抑制其對成癮藥物的渴求, 已成為未來治療復(fù)吸的潛在途徑。但目前, 心得安對嗎啡相關(guān)環(huán)境線索記憶的獲得及提取的影響尚不清楚。因此, 該實(shí)驗(yàn)檢測了心得安對小鼠嗎啡誘導(dǎo)的條件化位置偏愛(conditioned place preference, CPP) 環(huán)境線索記憶的獲得和提取的影響。該研究首次發(fā)現(xiàn)在嗎啡CPP記憶的獲得期,心得安不影響CPP的表達(dá)和消退, 提示β-受體不參與嗎啡誘導(dǎo)CPP學(xué)習(xí)記憶的獲得; 而在嗎啡CPP記憶的提取期, 心得安可延緩CPP的消退, 提示β-受體與嗎啡誘導(dǎo)CPP學(xué)習(xí)記憶的提取相關(guān)。該結(jié)果表明，藥物成癮過程與β-受體相關(guān), 為成癮等精神疾病的治療提供了新的理論依據(jù)。

β-腎上腺素受體; 記憶; 獲得; 提取; 阿片類物質(zhì); 條件化位置偏愛

記憶的形成包括信息的獲得(acquisition)、鞏固(consolidation)、維持(retention)、提取(retrieval)、再鞏固(reconsolidation)、執(zhí)行(performance)和消退(extinction)(Abel & Lattal, 2001)。成癮(或獎賞性)藥物與環(huán)境線索的建立和保持是學(xué)習(xí)記憶的過程, 其聯(lián)合可在腦內(nèi)建立條件化聯(lián)系。通過干擾記憶形成過程中的某些環(huán)節(jié)來影響記憶的建立(或強(qiáng)化消退)可減弱或消除吸毒者對藥物的心理渴求及復(fù)吸的行為, 這是研究防治藥物成癮及其它精神障礙的新思路, 已成為近幾年來的研究焦點(diǎn)(Bernardi et al, 2009; Fricks-Gleason & Marshall, 2011)。

條件化位置偏愛(conditioned place preference, CPP) 模型通過建立獎賞性藥物(非條件刺激)聯(lián)合中性環(huán)境線索(條件刺激)的條件化記憶, 在藥物撤除后利用環(huán)境線索誘發(fā)動物對藥物的強(qiáng)烈心理渴求和覓藥行為(Childress et al, 1988)?；谠搫游锬Ｐ凸ぞ叩挠行? CPP已被廣泛地用于成癮記憶研究(Huffman, 1989; Tzschentke, 1998)。

研究發(fā)現(xiàn), 將非選擇性去甲腎上腺素(norepinephrine, NE) β-受體(包括β1和β2)拮抗劑心得安(普萘洛爾, propranolol, PRO)用于聽覺條件化恐懼記憶(conditioned fear memory)動物模型和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder, PTSD)患者, 可干擾其恐懼記憶的再鞏固, 即強(qiáng)化恐懼記憶的消退(Vaiva et al, 2003; Debiec & LeDoux, 2004; Mueller & Cahill, 2010)。此外, 可卡因(cocaine)、酒精(ethanol)及嗎啡(morphine)誘導(dǎo)的CPP模型也表明, 心得安可通過干擾或阻斷成癮藥物相關(guān)線索記憶的再鞏固來減弱動物對藥物的心理渴求和覓藥行為(Bernardi et al, 2006; Robinson & Franklin, 2007; Fricks-Gleason & Marshall, 2008)。

由于現(xiàn)有的報道局限在心得安對阿片類物質(zhì)(opioid)成癮記憶再鞏固的調(diào)節(jié)上, 至于心得安是否影響記憶的其它環(huán)節(jié)(如獲得和提取等)并不清楚,而明確該問題對于成癮記憶的研究十分關(guān)鍵。因此,該實(shí)驗(yàn)在小鼠CPP模型中, 通過檢測CPP的表達(dá)和消退研究心得安對嗎啡誘導(dǎo)的環(huán)境線索相關(guān)記憶的獲得及提取的影響, 以探討β-受體在建立成癮藥物相關(guān)記憶過程各環(huán)節(jié)中的作用, 為降低藥物成癮戒斷者的復(fù)吸率提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物

三十六只雄性ICR小鼠, 體重18～22 g(購自昆明醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心), 在標(biāo)準(zhǔn)條件下飼養(yǎng)。動物自由進(jìn)食飲水、標(biāo)準(zhǔn)室溫、12 h光照/黑暗交替(光照時間從8:00～20:00)。所有動物實(shí)驗(yàn)開始前在實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)至少一周。

1.2 藥品

鹽酸嗎啡注射液 (10 mg/mL·瓶, 產(chǎn)品批號：070802)購于沈陽第一制藥廠, 給藥劑量為10 mg/kg體重(i. p.); 鹽酸心得安 (用0.9%生理鹽水配制至2 mg/mL) 購于Sigma公司, 給藥劑量為10 mg/kg體重(i. p.)。

1.3 行為學(xué)方法

1.3.1 CPP行為箱 CPP行為箱由位于兩端的尺寸大小相同的兩個條件化箱(30 cm × 30 cm × 35 cm)和一個中間過渡箱(35 cm × 15 cm × 35 cm)構(gòu)成。兩個條件化箱觸覺和視覺均不同, 分別為“黑白相間的縱條紋墻壁+粗糙的橡膠底面”和“黑白相間的橫條紋墻壁+光滑的橡膠底面”; 過渡箱為連接兩條件化箱的通道, 以灰色的內(nèi)壁裝飾。在兩個條件化箱與過渡箱間具有可以靈活開啟(關(guān)閉)的門。CPP箱被單獨(dú)放置在安靜的房間內(nèi), 其上方懸掛的攝像頭與連接的電腦錄像采集系統(tǒng)監(jiān)控并記錄動物的行為活動。

1.3.2 藥物相關(guān)CPP模型 該CPP模型的建立分為3個連續(xù)的時期：條件化前期(pre-conditioning) (第1～3天)、條件化期 (conditioning)(第4～7天)和條件化后期(post-conditioning)(即檢測期, 第8～13天)。

1) 條件化前期：小鼠每天在CPP行為箱內(nèi)(箱門開啟)自由活動15 min(900 s), 以充分熟悉和適應(yīng)箱內(nèi)環(huán)境, 第3天動物在箱內(nèi)的行為被記錄并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計小鼠在兩個條件化箱中分別停留的總時間(s), 選擇小鼠停留時間相對較短的條件化箱為嗎啡匹配箱, 另一個即為生理鹽水匹配箱, 且分別以小鼠在各行為箱的停留時間作為對應(yīng)箱的基礎(chǔ)偏好值(baseline)。

2) 條件化期：每天早(8:00)晚(20:00)各進(jìn)行一次條件化訓(xùn)練, 即關(guān)閉CPP行為箱門, 小鼠腹腔注射嗎啡之后在嗎啡匹配箱中停留30 min以建立嗎啡條件化; 12 h后該小鼠腹腔注射同體積的生理鹽水后放入生理鹽水匹配箱中停留30 min建立生理鹽水條件化。為了平衡時間節(jié)律的影響, 一半的小鼠于清晨建立嗎啡條件化, 傍晚建立生理鹽水條件化; 另一半則相反。

3) 條件化后期(即檢測期)：在此期間觀察CPP的表達(dá)及消退。連續(xù)6 d, 小鼠每天在CPP行為箱中(箱門關(guān)閉)自由活動15 min(900 s), 其在兩條件化箱中分別停留的時間(s)被記錄, 且個體檢測時間與其在條件化期建立嗎啡條件化的時間相匹配。若小鼠在嗎啡匹配箱中停留的時間顯著高于該箱的基礎(chǔ)偏好值, 則認(rèn)為嗎啡誘導(dǎo)的CPP建立。

1.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計

1.4.1 心得安對嗎啡誘導(dǎo)的CPP記憶獲得的影響條件化前期結(jié)束后, 小鼠被分成兩組(每組≥8只),即心得安組和生理鹽水組(對照組)。條件化期中間每天在嗎啡條件化之前5 min小鼠腹腔注射心得安(10 mg/kg體重, i. p.), 在生理鹽水條件化之前5 min對小鼠腹腔注射同體積的生理鹽水(i. p.)。條件化期結(jié)束之后的第二天開始連續(xù)檢測6 d。

1.4.2 心得安對嗎啡誘導(dǎo)的CPP記憶提取的影響條件化訓(xùn)練結(jié)束后, 小鼠被分成兩組(每組≥8只),即心得安組和生理鹽水組(對照組)。在連續(xù)6 d的檢測期間, 每天檢測開始之前5 min小鼠腹腔注射心得安(10 mg/kg體重, i. p.)或同體積的生理鹽水(i. p.)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

所得數(shù)據(jù)均以CPP值的Mean ±SE表示, 兩個組6 d的CPP值采用重復(fù)測量ANOVAs分析, 組內(nèi)每兩天的差異采用配對樣本t-檢驗(yàn), 組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t-檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計工作均由SPSS l3.0統(tǒng)計軟件包完成,P＜0.05為顯著性差異,P＜0.01為極顯著差異。

2 結(jié) 果

2.1 心得安對嗎啡誘導(dǎo)CPP記憶的獲得無顯著影響

在每天建立嗎啡環(huán)境線索條件化之前5 min,小鼠腹腔注射心得安或生理鹽水。檢測期發(fā)現(xiàn)：兩組均能建立CPP(“天”的主效應(yīng)：F(6,102)=9.382,P=0.000), 且兩組間CPP的表達(dá)和消退無差異(“天”與“藥物”之間無交互作用：F(6,102)=1.368,P=0.235) (圖1)。

配對t-檢驗(yàn)CPP表達(dá)情況：生理鹽水組(對照組,n=10) CPP表達(dá)在檢測期第1(P=0.001)、2(P=0.008)、3(P=0.006)、4(P=0.001)、5(P=0.022)天，達(dá)到顯著或極顯著水平, 第6天消退(圖1), 即對照組CPP呈現(xiàn)正常的表達(dá)與消退; 心得安組(n=9) CPP表達(dá)在檢測期第1(P=0.001)、2(P=0.017)、3(P=0.026)、6(P=0.014)天，達(dá)到顯著或極顯著水平,表明CPP基本在整個檢測期間均表達(dá)(圖1); 但心得安組CPP的表達(dá)和消退與對照組相比無顯著差異。表明心得安對嗎啡條件化記憶的獲得沒有影響,提示β-受體不參與嗎啡相關(guān)記憶的獲得。

圖1 心得安對嗎啡誘導(dǎo)CPP記憶獲得的效應(yīng)Fig.1 Effects of PRO on the acquisition of morphineinduced CPP memories

2.2 心得安對嗎啡誘導(dǎo)CPP記憶提取的影響

在嗎啡條件化之后6 d的CPP檢測期間, 于小鼠每天檢測之前5min腹腔注射心得安或生理鹽水。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 第1天兩組CPP的表達(dá)無差異(“天”的主效應(yīng)：F(6,90)=3.02,P=0.005); 但之后各天兩組的CPP表達(dá)(消退)情況則具有顯著差異(“天”和“組”之間有交互作用：F(6,90)=2.26,P=0.045; 組間效應(yīng)為：F(1,15)=136.671,P=0.000)。

配對t-檢驗(yàn)表明檢測期第1天對照組的CPP值與基礎(chǔ)值相比有顯著差異(配對t-檢驗(yàn),P=0.015),存在CPP表達(dá); 但檢測期第2、3、4、5、6天均無顯著差異, 即CPP從檢測期第2天開始出現(xiàn)消退(圖2)。該結(jié)果顯示與CPP記憶獲得期鹽水對照組小鼠的成績比較, 雖然CPP記憶提取期鹽水組小鼠的CPP表達(dá)和消退均存在, 但CPP的表達(dá)天數(shù)減少,且消退出現(xiàn)時間提前而持久, 即整個記憶模式顯示迅速消退的特點(diǎn)。

心得安組在第1(P=0.009)、2(P=0.028)、3(P= 0.013)、4(P=0.010)、6 (P=0.020)天的CPP值均顯著高于基礎(chǔ)偏好值, 即幾乎整個檢測期間都存在CPP的表達(dá); 第1天的CPP值與對照組相比無顯著差異;而在檢測期第3(P=0.019)、6(P=0.018)天，顯著高于對照組。即CPP記憶提取期心得安組小鼠CPP消退出現(xiàn)的時間(第5天)較對照組滯后(第2天), 消退受到了明顯的抑制(圖2)。該結(jié)果表明心得安影響嗎啡CPP記憶的提取, 提示β-受體與嗎啡CPP記憶提取密切相關(guān)。

圖2 記憶獲得期的心得安抑制嗎啡誘導(dǎo)的CPP的消退Fig.2 The inhibit effect of PRO during the memory retrieval on morphine-induced CPP

3 討 論

條件化記憶的消退是一個反復(fù)暴露在非強(qiáng)化條件刺激下引起個體條件反應(yīng)的幅度和頻率降低的過程(Maren, 2001)。目前對消退機(jī)制有兩種解釋：一種認(rèn)為消退并不意味著對原始條件刺激和非條件刺激聯(lián)合的“反學(xué)習(xí)(unlearning)”, 它代表了一個新的學(xué)習(xí)過程或稱為消退學(xué)習(xí), 即通過建立新的條件化學(xué)習(xí)記憶來抑制原有記憶的誘發(fā) (Myers & Davis, 2002; Delamater, 2004); 另一解釋認(rèn)為原有記憶本身也在消退(Mao et al, 2006)。

學(xué)習(xí)記憶在阿片類物質(zhì)成癮過程中發(fā)揮了重要的作用(White, 1996)。我們早期的工作也發(fā)現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus)可損傷食物CPP的建立但不影響嗎啡CPP的建立, 提示阿片類藥物成癮記憶與其它獎賞記憶的神經(jīng)機(jī)制是不同的, 這類記憶在神經(jīng)通路加工上可能比較特殊(Zhang et al, 2009)。在藥物線索記憶的提取前(后)立即給予干涉,在隨后的行為學(xué)檢測中該記憶的表達(dá)將改變, 但這種記憶干擾的神經(jīng)機(jī)制尚不十分清楚, 可能是干擾記憶的再鞏固或者強(qiáng)化記憶的消退的結(jié)果(Fricks-Gleason & Marshall, 2008)。根據(jù)消退學(xué)習(xí)理論, 我們也不排除是通過加強(qiáng)新記憶的建立來抑制舊記憶的過程。有報道認(rèn)為在可卡因誘導(dǎo)CPP模型中, 記憶提取后注射心得安將影響該記憶的再鞏固而非強(qiáng)化其消退 (Fricks-Gleason & Marshall, 2008)。

在嗎啡條件化期, 經(jīng)過嗎啡處理的動物被置于藥物匹配箱中, 該時期為藥物環(huán)境線索記憶獲得的時間窗, 此學(xué)習(xí)訓(xùn)練需經(jīng)歷若干次(本研究為4次);檢測期, 動物每天暴露在CPP箱子中的時期為該記憶提取的時間窗(本研究為6次)。在這兩個時間窗,我們分別對動物進(jìn)行心得安處理, 并檢測各組動物CPP的表達(dá)和消退來考察心得安與以上兩個記憶環(huán)節(jié)的關(guān)系。在對記憶獲得的研究中, 我們發(fā)現(xiàn), 心得安組CPP的表達(dá)和消退與對照組比較沒有明顯差異, 因此心得安不影響記憶的獲得; 在記憶的提取方面, 心得安雖然不影響嗎啡CPP的表達(dá), 但會以延緩CPP消退出現(xiàn)時間的方式來抑制CPP的消退, 表明心得安影響記憶的提取, 同時提示在該記憶環(huán)節(jié)中β-受體的活動與嗎啡CPP記憶的消退緊密相關(guān)。目前, 我們從CPP消退的改變上還不能推斷嗎啡CPP記憶發(fā)生改變的情況, 因?yàn)镃PP消退的改變可由嗎啡條件化記憶相關(guān)的多個環(huán)節(jié)共同參與導(dǎo)致, 例如記憶的再鞏固被強(qiáng)化, 或記憶本身的消退被減弱等, 但也不排除兩者的協(xié)同作用或其它可能的機(jī)制。

檢測期間對照組小鼠在嗎啡撤除初期會更多的趨向嗎啡匹配箱, 即CPP表達(dá)。伴隨檢測次數(shù)增加, 反復(fù)暴露于嗎啡缺失的環(huán)境線索(條件化刺激)中會導(dǎo)致CPP的消退(Davis et al, 2008; Fricks-Gleason & Marshall, 2008; Wang et al, 2010)。在本研究的記憶獲得和提取實(shí)驗(yàn)中, 對照組小鼠嗎啡CPP的建立及消退均出現(xiàn), 說明對照組小鼠CPP模型成功建立。但與已有報道的差異在于動物CPP表達(dá)和消退的間隔頻率、消退出現(xiàn)的時間點(diǎn)以及效應(yīng)維持的時長等均不同。而且, 在記憶獲得和提取實(shí)驗(yàn)中, 對照組小鼠CPP表達(dá)和消退的模式也不同(圖1, 2)。我們推測CPP消退的差異可能與實(shí)驗(yàn)的操作程序有關(guān)。大量的研究表明，應(yīng)激或糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids, GCs)能夠強(qiáng)化記憶的獲得而干擾記憶的提取 (De Quervain et al,1998; Shors et al,1992)。因此, 本實(shí)驗(yàn)中在CPP記憶獲得或提取之前注射心得安, 對小鼠進(jìn)行抓握和注射等應(yīng)激性刺激可能分別強(qiáng)化或抑制小鼠CPP的消退, 從而引起兩個實(shí)驗(yàn)對照組小鼠CPP消退的差異。

有研究發(fā)現(xiàn)心得安能夠干擾嗎啡條件化記憶的再鞏固，從而加快CPP的消退 (Fricks-Gleason & Marshall, 2008), 而本研究則表明，提取期心得安抑制CPP的消退。研究結(jié)果的差異可能是由于提取與再鞏固分屬兩個不同的記憶環(huán)節(jié), 均具有各自的生物學(xué)基礎(chǔ)。此外, 通過之前研究表明，應(yīng)激和GCs對記憶獲得和提取影響的差異(De Quervain et al, 1998; Shors et al,1992), 推測在不同記憶時間窗的β-受體扮演的角色不同可能通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)GCs水平發(fā)揮不同的作用, 具體的作用機(jī)制尚待深入探討。

記憶的提取和再鞏固環(huán)節(jié)在時間窗上相距較近(記憶提取之后便發(fā)生再鞏固), 嗎啡條件化記憶的提取期, 心得安抑制CPP的消退令再鞏固理論(Bernardi et al, 2009; Robinson & Franklin, 2010)的應(yīng)用變得更為謹(jǐn)慎。因此, 未來若采用心得安治療藥物成癮患者, 需要謹(jǐn)慎地鑒別這兩個記憶時間窗以避免由于不恰當(dāng)?shù)挠盟幤?如提取期)而造成的不良后果?？傊? 本研究為進(jìn)一步完善藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)理論機(jī)制及成癮等精神疾病的新型治療途徑的開發(fā)提供了新的理論依據(jù)。

致謝：感謝孟志強(qiáng)、王建紅對本項研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、設(shè)計思路提供建議和指導(dǎo); 感謝陳艷梅、孫華英對數(shù)據(jù)分析、結(jié)果討論以及文稿寫作提供幫助和指正。

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Effects of propranolol on acquisition and retrieval of morphineinduced conditioned place preference memories in ICR mice

MAO Yu1,3,#, YANG Shang-Chuan1,#, LIU Chang1,3, MA Yuan-Ye1,2,*, HU Xin-Tian1,2,*
(1. Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China;
2. State Key Laboratory of Brain and Cognitive Sciences, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China;
3. Graduate University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, 100049, China)

To interfere with the drug-cue memory processes of addicts such as reconsolidation by the administration of the β-adrenergic receptor (β-AR) of norepinephrine (NE) antagonist propranolol (PRO) has become a potential therapy in the future to decrease or inhibit relapse. However, the relationship between PRO and the acquisition or retrieval of morphine-cue memory is not clear. This study examined the effects of PRO on the acquisition and retrieval of memories in morphine-induced conditioned place preference (CPP) mice model. We found that during memory acquisition period, PRO had no effects on the expression and extinction of morphine-CPP, which suggests that the β-AR was irrelevant to the CPP memory acquisition. However, during memory retrieval period, although PRO did not affect the expression of CPP, but it delayed the occurrence of CPP extinction, which indicates that PRO has an inhibit effect on CPP memory extinction, and β-AR plays an important role in modulating the extinction of morphine-CPP. Our study further improved the relationship between drug addiction and β-AR, and proposed a new theory to help developing potential therapy to cure addiction and other neuropsychiatric disorders.

β-adrenergic receptor; Memory; Acquisition Retrieval; Opioid; Conditioned place preference

Q42; Q57; R964; R971.3

A

0254-5853-(2011)06-0670-05

10.3724/SP.J.1141.2011.06670

2011-05-03；接受日期：2011-10-31

*通訊作者(Corresponding authors)，電話/傳真：0871-5193083；E-mail：yuanma0716@vip.sina.com; xthu@mail.kiz.ac.cn

國家自然基金面上項目(30870825)

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