曹 高，周 臻

（廣東藥學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，廣東 廣州510006）

基于2－溴芳基烷基酮的C—N鍵構(gòu)建反應(yīng)

曹 高，周 臻

（廣東藥學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，廣東 廣州510006）

C—N鍵的構(gòu)建反應(yīng)對(duì)于藥物開發(fā)，天然產(chǎn)物合成，以及含氮化合物的代謝等都具有重要意義。本文結(jié)合作者的研究，主要介紹基于2-溴芳基烷基酮的C—N鍵構(gòu)建反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用。

2-溴芳基烷基酮；C—N鍵構(gòu)建；藥物合成

藥物作為人類戰(zhàn)勝疾病的重要手段，一直受到廣泛的關(guān)注。隨著化學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)以及病理學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，新藥的研究與開發(fā)已經(jīng)成為化學(xué)界的一個(gè)熱點(diǎn)。在新藥的研究開發(fā)中，化學(xué)合成藥物的種類與數(shù)量繁多，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)繁不一。而結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物多是由簡(jiǎn)單的化合物合成的，因此，藥物合成中C—O、C—N、C—C鍵的形成非常普遍，其中C—N鍵的構(gòu)建更是目標(biāo)化合物合成中的關(guān)鍵步驟，在有機(jī)合成上占有舉足輕重的地位。C—N鍵的形成除了以往經(jīng)典的氨或胺的酰化反應(yīng)、鹵代烴的氨解、酰胺的N-烴化，以及醇的氨解等反應(yīng)外，酶促C—N鍵的構(gòu)建，以及過(guò)渡金屬催化構(gòu)建C—N鍵，都是近年來(lái)化學(xué)界的研究熱點(diǎn)［1~2］。

鹵代烴與氨或伯胺、仲胺之間進(jìn)行的氨基化反應(yīng)是構(gòu)建C—N鍵的主要方法之一。鹵代烴中鹵素電負(fù)性強(qiáng)，因此碳鹵鍵中電子偏向鹵原子，碳原子上帶部分正電荷，容易受到氨或胺等親核試劑（氨或胺都具有堿性，親核能力較強(qiáng)）的進(jìn)攻，發(fā)生取代反應(yīng)。根據(jù)親核試劑和鹵代烴的性質(zhì)，采用不同的反應(yīng)條件，可使親核取代反應(yīng)按設(shè)計(jì)方向進(jìn)行，其結(jié)果是將烷基與各種官能團(tuán)結(jié)合并形成新的C—N鍵。本文結(jié)合作者近年來(lái)的研究經(jīng)歷，主要介紹基于2-溴芳基烷基酮的C—N鍵構(gòu)建反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用。

1 α-氨基酮／醇合成中C—N鍵的構(gòu)建

α-氨基酮類化合物是一類重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥中間體和精細(xì)化學(xué)品等領(lǐng)域。在醫(yī)藥領(lǐng)域，臨床上已經(jīng)使用的典型α-氨基酮類藥品有（±）-1-（3-氯苯基）－2－［（1，1－甲基乙基）氨基］－1－丙酮鹽酸鹽，商品名“鹽酸安非他酮”（Bupropion），是一種非典型抗抑郁劑，主要通過(guò)選擇性抑制多巴胺再攝取作用而發(fā)揮抗抑郁作用，同時(shí)通過(guò)阻斷神經(jīng)對(duì)多巴胺、5－羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而發(fā)揮戒煙作用，是全球第一個(gè)非尼古丁類似物的戒煙藥，也是目前療效較好，安全性較高的戒煙藥［3］?！胞}酸安非拉酮”（Amfepramone）為非苯丙胺類食欲抑制劑，其中樞興奮作用比苯丙胺小，它通過(guò)興奮下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞，促進(jìn)5－羥色胺的釋放，抑制下丘腦攝食中樞，阻止5－羥色胺的再攝取，從而產(chǎn)生飽食感，達(dá)到控制食欲、降低食量的作用，因此用來(lái)治療單純性肥胖癥［4］。此外，臨床上使用的精神類藥品“卡西酮”和“甲基卡西酮”也屬于α－氨基酮類化合物。

在合成“鹽酸安非他酮”的氨化反應(yīng)中，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道采用的反應(yīng)溶劑是乙腈［5~6］，其反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。Daniel M．Perrine在合成該藥物時(shí)采用了一種非質(zhì)子極性溶劑：N－甲基吡咯烷酮［7］。該溶劑能極大縮短氨化反應(yīng)的時(shí)間，提高反應(yīng)收率。

α－氨基酮除了本身能直接作為藥物使用外，還是合成氨基醇類化合物的關(guān)鍵中間體。氨基醇在醫(yī)藥上有更廣泛的應(yīng)用，如平喘藥卡布特羅、妥洛特羅、丙卡特羅、吡布特羅、馬布特羅和福莫特羅；升壓藥如去甲苯福林、福來(lái)君、苯丙胺、奧克巴胺、間羥胺等；血管收縮藥阿米福林；血管擴(kuò)張藥艾芬地爾、巴美生及地來(lái)洛爾；冠脈擴(kuò)張藥奧西非君；中樞興奮藥吡咯戊酮等。

強(qiáng)效選擇性β2受體興奮藥“沙丁胺醇”的合成用到了親核取代C—N鍵構(gòu)建反應(yīng)［8］：

沙丁胺醇作為抗哮喘藥物雖然起效快，但持續(xù)時(shí)間短，僅為4～6 h，頻繁用藥易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，或出現(xiàn)哮喘惡化。筆者在應(yīng)用底物控制的不對(duì)稱還原方法合成新一代的選擇性長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑左旋鹽酸班布特羅時(shí)，采用了另外一種構(gòu)建C—N鍵的方法［9］。首先將2-溴芳基烷基酮不對(duì)稱還原成2-溴乙醇化合物，再經(jīng)氫氧化鈉溶液處理得到其環(huán)氧化物，最后環(huán)氧化物與叔丁胺發(fā)生SN2親核取代反應(yīng)得到左旋班布特羅。其不對(duì)稱合成路線如下：

和手性2-溴乙醇直接和親核試劑胺進(jìn)行親核取代相比，環(huán)氧化物中間體能抑制動(dòng)力學(xué)上生成相反構(gòu)型異構(gòu)體的數(shù)量，從而獲得更高光學(xué)純度的左旋班布特羅［10］。

2 含C—N鍵雜環(huán)化合物合成中C—N鍵的構(gòu)建

在新藥的研究開發(fā)中，雜環(huán)化合物具有十分重要的地位。自1857年Aderson從骨焦油中分離出“吡咯”，1870年Scheele制得“呋喃”和1882年Meyer戲劇性地發(fā)現(xiàn)“噻吩”至今不過(guò)一百多年，被研究過(guò)的雜環(huán)化合物已發(fā)展到驚人的數(shù)字［11］。20世紀(jì)30年代貝爾斯坦有機(jī)化學(xué)手冊(cè)記載的雜環(huán)化合物數(shù)目，約占當(dāng)時(shí)已知的數(shù)十萬(wàn)種有機(jī)化合物的三分之一。到1971年，已知的數(shù)百萬(wàn)種有機(jī)化合物，有一半以上是雜環(huán)化合物。而現(xiàn)今已知的有機(jī)化合物當(dāng)中，雜環(huán)化合物的數(shù)量占總數(shù)的65%以上。

雜環(huán)化合物也是與生命及生活密切相關(guān)的一大類化合物。無(wú)論是合成的藥物還是天然產(chǎn)物，幾乎都涉及到各種類型的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。在α-氨基酮的合成中，氨化反應(yīng)的結(jié)果是形成鏈?zhǔn)紺—N鍵，而在藥物合成上，更多的是構(gòu)建含C—N鍵的雜環(huán)化合物。選擇不同的親核試劑與2-溴代芳基烷基酮反應(yīng)，即可得到不同類型的雜環(huán)化合物［12～22］，如圖1所示。

筆者所在課題組用手性2-氨基丙醇與α-溴代芳基丙酮反應(yīng)，不對(duì)稱合成2-芳基-3，5-二甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽，小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果表明其具有良好的抗抑郁活性；由α-溴芳基酮與硫脲反應(yīng)環(huán)合得到的4-芳基-2-氨基噻唑及其后續(xù)衍生物也被證實(shí)具有一定的殺菌及環(huán)氧合酶-2抑制活性［23~24］。此外，筆者還首次將2-溴芳基乙酮和乙醇胺反應(yīng)，在甲酸的還原下得到1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪［25］：

哌嗪及其衍生物是一類極其重要的醫(yī)藥中間體，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)藥物中的哌嗪基團(tuán)進(jìn)行取代基修飾往往可以減小毒副作用，例如側(cè)鏈為甲基哌嗪的沙星類藥物中樞神經(jīng)毒性明顯降低［26］。所以合成各種C取代基的哌嗪及其合成等價(jià)物變得特別重要。同時(shí)，由于C取代基的引入，使哌嗪基團(tuán)增添了手性因素，這樣一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的活性可能產(chǎn)生差異甚至是顯著差異。因此，筆者通過(guò)2-溴芳基乙酮和乙醇胺的C—N鍵構(gòu)建反應(yīng)合成的含C芳基取代的哌嗪衍生物還值得進(jìn)一步關(guān)注。

此外，筆者還研究發(fā)現(xiàn)2-溴芳基丙酮和二乙醇胺反應(yīng)，部分得到的2-芳基-4-羥乙基-2-嗎啉醇能直接分子內(nèi)脫水閉環(huán)形成5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)-［3．3．1］-壬烷化合物。X-單晶衍射結(jié)果表明，該二環(huán)化合物結(jié)構(gòu)中的一個(gè)嗎啉環(huán)為椅式結(jié)構(gòu)，另一個(gè)嗎啉環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，二環(huán)處于Boat-Chair（BC）構(gòu)象。

2-溴代芳基烷基酮與不同的親核試劑反應(yīng)，還可得到結(jié)構(gòu)各異的稠雜環(huán)化合物［27～32］（圖2）。

2-溴芳基烷基酮與親核試劑的親核取代反應(yīng)是構(gòu)建C—N鍵的重要方法，自從被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，由于其高效性以及原料底物的廣泛適用性，逐漸引起了人們的關(guān)注與深入研究，化學(xué)家們合成了數(shù)量龐大的具有各種不同生物活性的化合物。因此，它已經(jīng)成為現(xiàn)代有機(jī)合成中不可缺少的重要工具，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥，以及精細(xì)化工產(chǎn)品的各種合成實(shí)踐中。

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C—N Bonds Formation Based on 2-Bromo-Alkyl-Aryl Ketones

CAO Gao，ZHOU Zhen
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

The C—N bonds formation was very important for the drug development，natural product synthesis，and the metabolism of compounds containing nitrogen．Combining the author’s research experience，this paper mainly introduced the C—N bonds formation based on 2-bromo-alkyl-aryl ketones and their application in drug synthesis．

2-bromo-alkyl-aryl ketones；C—N bonds formation；drug synthesis

O 629

A

1671-9905（2011）12-0019-04

廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目（No．10451022401005172）

曹高（1980-），男，工學(xué)博士，主要從事有機(jī)小分子的設(shè)計(jì)與合成及其生物活性等研究，Email：g．cao＠m(xù)ail．scut．edu．cn

2011-09-29