莊 晶(綜述)，岳 華(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，烏魯木齊830000;2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科，烏魯木齊830001)

WHO在2005年的報(bào)道中指出，全球0.58億死亡人數(shù)中有0.35億死于慢性?。?］。由美國(guó)國(guó)家健康研究所支持的一項(xiàng)美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查1999～2004年結(jié)果分析表明，20歲以上成年美國(guó)人中慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率已達(dá)13%(0.26億患者)，較1988～1994年的10%上升了30%［2］。慢性腎衰竭以及透析患者的主要死亡原因是心血管疾病。終末期腎臟病患者的心血管疾病的危險(xiǎn)性是同年齡對(duì)照人群的20倍。最近的一個(gè)大宗病例分析表明［3，4］，年齡標(biāo)準(zhǔn)化后心血管病死率(每年每100人中)在腎小球?yàn)V過率(glomeruar filtration rate，GFR)＞60 mL/min 時(shí)為 2.11，GFR 為45～59 mL/min時(shí)是3.65;GFR 為30～44 mL/min 時(shí)是11.29;GFR 為 15～29 mL/min 時(shí)是 21.80，至 CKD5期為36.60。第七次美國(guó)高血壓聯(lián)合報(bào)道及美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)的研究報(bào)道均已明確提出腎臟病是心血管疾病的獨(dú)立高危因素［5，6］。不僅如此，近年的研究表明CKD又是心血管疾病、甚至感染及惡性腫瘤等慢性疾病預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素［7］。

1 CKD的定義

在臨床對(duì)于CKD的定義尚不清晰，界定困難。如CKD的病程界定為3個(gè)月以上，而且其發(fā)病非常隱匿，如果任由其進(jìn)展，相當(dāng)部分患者最終會(huì)進(jìn)入到終末腎衰竭期，只能采用透析、移植等方法救治生命。迄今為止尚無(wú)關(guān)于CKD指南的發(fā)表。CKD已經(jīng)成為世界上嚴(yán)峻的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)問題。而目前只能結(jié)合臨床具體分析其定義。

腎損傷＞3個(gè)月，有或無(wú)GFR降低。腎損害系指腎臟的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，表現(xiàn)為下列之一:①腎臟病理形態(tài)學(xué)異常;②具備腎損害的指標(biāo)，包括血、尿成分異?；蚰I臟影像檢查異常。GFR＜60 mL/(min·1.73 m2)(連續(xù)3個(gè)月GFR小于每分鐘體表面積)，僅GFR介于每分鐘體表面積60～90 mL一項(xiàng)不能診斷CKD，因在正常老齡、嬰兒、素食者、單側(cè)腎均可引起腎臟灌注下降等。

2 CKD的流行病學(xué)及病因構(gòu)成

目前在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家中，CKD的主要構(gòu)成是糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)、高血壓腎損害及肥胖相關(guān)性腎臟損害。而我國(guó)1999年全國(guó)透析登記資料提示，原發(fā)性腎小球疾病占到49%，是引起CKD需要透析治療的主要疾病，DN和高血壓性腎硬化只分別占14%和9%。一些發(fā)達(dá)國(guó)家的人群調(diào)查資料表明，糖尿病、高血壓、老年是CKD的高危因素，而高血脂、肥胖也可能是高危因素［8］。但是，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2004～2005年在北京石景山社區(qū)40歲以上人群篩查及對(duì)北京市20歲以上人群隨機(jī)分層抽樣的研究中卻發(fā)現(xiàn)收縮期高血壓及糖尿病是微量白蛋白尿的獨(dú)立高危因素，而老年、高脂血癥、高尿酸血癥及女性為GFR下降的獨(dú)立高危因素［9］。進(jìn)一步分析更證實(shí)CKD的發(fā)病與代謝綜合征及其組分的多少有關(guān)。提示我國(guó)CKD的構(gòu)成譜正向著西方工業(yè)化國(guó)家靠近。

由于CKD在普通人群中的發(fā)病率為9%～11%［10］，我國(guó)尚無(wú)全國(guó)性調(diào)查資料，據(jù)北京大學(xué)第一醫(yī)院在北京市普查發(fā)現(xiàn)的CKD不知曉患者占91%。因此，早期發(fā)現(xiàn)各種腎臟疾病或可能引起腎損害的疾病，并及時(shí)對(duì)其進(jìn)行有效治療是至關(guān)重要的。一級(jí)預(yù)防最為重要，也是實(shí)際工作中難度最大、最為薄弱的環(huán)節(jié)。CKD二級(jí)預(yù)防，主要是防止和延緩腎衰竭，降低尿毒癥的發(fā)生率。這要求針對(duì)原發(fā)病(如高血壓、糖尿病、原發(fā)性腎小球腎炎等)堅(jiān)持進(jìn)行長(zhǎng)期、合理的治療，同時(shí)要阻斷或抑制腎單位損害進(jìn)行性發(fā)展的各種途徑，控制或減慢腎小球硬化及腎小球、腎小管-間質(zhì)纖維化進(jìn)展速度，保護(hù)健存腎單位，避免或消除腎功能不全加重的危險(xiǎn)因素，如高血壓、低血壓或休克等。

CKD的內(nèi)環(huán)境變化包括:①糖尿病。40%新發(fā)終末期腎病的原因是DN。②高血壓。60%～100%的CKD患者發(fā)生高血壓。高血壓可以引起CKD，也可以是CKD的結(jié)果，高血壓增加所有CKD患者的心血管事件危險(xiǎn)性。③血脂異常。包括高三酰甘油、高密脂蛋白及中低密度脂蛋白及低血清膽固醇。其中DN是糖尿病患者最主要的微血管病變之一［11］。目前，在我國(guó)DN發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)。DN發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，眾多因素參與。總的來說它是起始于糖代謝障礙所致的血糖過高，在一定遺傳背景以及一些相關(guān)的獲得性危險(xiǎn)因子參與下，通過啟動(dòng)細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)，最終造成全身一些重要臟器的損害。

高血壓可導(dǎo)致靶器官腎臟的損害。良性高血壓可導(dǎo)致良性小動(dòng)脈性腎硬化癥，惡性高血壓可引起惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥。高血壓可以在相當(dāng)程度上影響CKD患者心血管事件的發(fā)生率和病死率。同時(shí)也是加速慢性腎衰竭進(jìn)展的最重要危險(xiǎn)因素。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查［12］，慢性腎炎患者高血壓的發(fā)生率為60%～80%，硬化性腎炎的發(fā)生率達(dá)90%，終末期腎衰竭的發(fā)生率在95%以上，提示CKD患者高血壓的發(fā)生率也非常高。當(dāng)以上疾病在慢性腎衰竭基礎(chǔ)上繼發(fā)感染、手術(shù)及應(yīng)激反應(yīng)后合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)的主要病因之一。盡管血液透析技術(shù)不斷發(fā)展，但是嚴(yán)重AKI的預(yù)后仍很差，病死率高達(dá)25%～80%，預(yù)防AKI的發(fā)生是改善這類患者預(yù)后的關(guān)鍵。

3 AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)及病理機(jī)制

ARF是一組以GFR迅速下降為特點(diǎn)的臨床綜合征。其臨床指標(biāo)為肌酐、尿素及其他代謝廢物及體液的潴留，重要的臨床表現(xiàn)與水鈉潴留、容量超負(fù)荷、高血鉀及酸中毒有關(guān)。近年來的研究結(jié)果顯示，血肌酐的輕微上升與并發(fā)癥增多及病死率升高相關(guān)［13］。及早識(shí)別診斷ARF，盡快啟動(dòng)干預(yù)機(jī)制對(duì)減少患者并發(fā)癥、降低病死率有重要意義。近年來國(guó)際腎臟病學(xué)界提出用“AKI”來取代ARF的概念，目的是使診斷提前。目前，影響AKI早期診斷的主要障礙之一是缺乏監(jiān)測(cè)腎臟早期損傷的敏感且特異性高的指標(biāo)。傳統(tǒng)的診斷指標(biāo)(如血肌酐)受影響因素眾多，既不敏感也無(wú)特異性。因此，探尋穩(wěn)定可靠、具有診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物已成為國(guó)內(nèi)外AKI研究的熱點(diǎn)。短期內(nèi)血肌酐升高≥150%基線值或GFR下降＞25%基線值或尿量減少＜0.5 mL/(kg·h)持續(xù)6 h者即可診斷ARF。AKI標(biāo)準(zhǔn)是在急性腎臟分層診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上重新修訂而成的［14］，其定義為48 h內(nèi)血肌酐升高≥26.5 mmol/L或血肌酐值≥150%基線值或尿量減少 ＜0.5 mL/(kg·h)超過6 h。AKI標(biāo)準(zhǔn)取消了急性腎臟分層診斷標(biāo)準(zhǔn)的兩個(gè)臨床結(jié)局，但保留了三個(gè)急性期變化，稍作修改后分為三級(jí):符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者，若血肌酐值≤200%基線值或尿量減少＜0.5 mL/(kg·h)超過6 h為Ⅰ級(jí);血肌酐值＞200%基線值且≤300%基線值或尿量減少＜0.5 mL/(kg·h)超過12 h為Ⅱ級(jí);血肌酐值＞300%基線值或者血肌酐值≥353 mmol/L伴急性升高至少44.1 mmol/L 或尿量減少 ＜0.3 mL/(kg·h)超過24 h或無(wú)尿＞12 h為Ⅲ級(jí)［14］。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)在于制訂出了AKI的診斷時(shí)間窗:48 h內(nèi)血肌酐上升26.5 μmol/L為早期干預(yù)提出了可能性。但是，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的可行性如何?是否可用于除重癥監(jiān)護(hù)室中急性腎小管壞死以外的各種腎臟病引起的AKI?還需要臨床資料去驗(yàn)證。因此，研究其他可用于臨床實(shí)踐的、更為敏感的GFR標(biāo)志物也是一個(gè)十分重要的領(lǐng)域。

美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)的研究報(bào)道應(yīng)優(yōu)先開展AKI相關(guān)的危險(xiǎn)因素研究［15］。然而，目前關(guān)于AKI發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素研究比較匱乏。2008年，Hsu等［16］發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)入院前的基礎(chǔ)估算GFR水平，糖尿病、高血壓和蛋白尿都是院內(nèi)獲得性AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)庫(kù)的資料顯示，急性腎小管壞死后未恢復(fù)導(dǎo)致的終末期腎臟病發(fā)生率從1994～1998年的1.2%上升到1999～2003年的1.7%，而且隨著人口老齡化，其發(fā)生率很可能會(huì)持續(xù)升高［17］。而美國(guó)2001年全國(guó)醫(yī)院出院調(diào)查的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，有13.4%的AKI存活患者在3年內(nèi)進(jìn)展到終末期腎病。對(duì)此，有學(xué)者提出AKI是CKD還未被認(rèn)識(shí)到的病因［17］。最近，華盛頓大學(xué)對(duì)美國(guó)退伍軍人事務(wù)部數(shù)據(jù)庫(kù)113 272例患者資料的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，2000～2005年期間，在美國(guó)退伍軍人患者中，AKI已經(jīng)成為CKD的首要病因之一。其中老年、黑人、男性和伴有糖尿病者是AKI發(fā)展至CKD4期的主要危險(xiǎn)因素［18］。

早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是延緩AKI向慢性腎衰竭進(jìn)展的關(guān)鍵。近期研究表明［19］，AKI初期腎血流灌注不足導(dǎo)致小管亞致死性損傷，細(xì)胞骨架完整性被破壞，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和黏附分子重新分布，細(xì)胞間緊密連接斷裂，小管基底膜裸露。隨著損傷進(jìn)展，腎缺血/再灌注導(dǎo)致小管細(xì)胞凋亡、壞死，尤其在近曲小管直段和髓襻升支的粗段最為嚴(yán)重。另一方面，損傷的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞產(chǎn)生的炎性介質(zhì)導(dǎo)致血管收縮，加重缺血。殘余的有活力細(xì)胞去分化、增殖，并遷移黏附到基底膜，經(jīng)再分化，細(xì)胞極性形成，上皮連續(xù)性重建，功能恢復(fù)。隨著對(duì)AKI病理生理機(jī)制的深入闡明，越來越多的新型生物學(xué)標(biāo)志物在研究中被發(fā)現(xiàn)。

4 新型生物學(xué)標(biāo)志物

4.1 腎損傷分子 腎損傷分子(kidney injury moleculer-1，KIM-1)是一種新的Ⅰ型跨膜蛋白，是Ichimura等［20］于1998年采用表象差異分析法在缺血/再灌注大鼠腎細(xì)胞中識(shí)別的一種蛋白分子。人類KIM-1基因定位于5號(hào)染色體長(zhǎng)臂(5q33.2)。KIM-1的胞內(nèi)區(qū)較短，含一個(gè)保守的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，為轉(zhuǎn)導(dǎo)受體-配體相互作用的細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。KIM-1在正常人腎組織和尿液中不表達(dá)或低表達(dá)，當(dāng)腎臟受到理化因素?fù)p傷時(shí)，其在腎組織和尿液中的表達(dá)迅速升高。KIM-1的表達(dá)具有較高的組織特異性。RNA印跡雜交分析表明，KIM-1在正常成人肝、腎、脾中有微弱表達(dá)，而在缺血損傷后的腎組織中表達(dá)顯著增強(qiáng)［21］。Han等［22］的對(duì)比性臨床研究表明，DN、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損害等以腎小球損害為主的腎臟疾病即使出現(xiàn)了明顯的腎損害指征后，尿中KIM-1的含量也不增加，而急性腎小管壞死患者則在較早期即有尿中KIM-1顯著增加。提示尿中KIM-1可作為AKI時(shí)病因?qū)W的鑒別診斷，用以區(qū)分是腎小球性損傷還是腎小管性損傷。從而在早期就可以進(jìn)行有效治療，并且在某種程度上避免了一些不必要的腎穿刺活檢，而且對(duì)那些沒有條件開展腎活檢的醫(yī)院更具有臨床意義。KIM-1不僅對(duì)急性腎小管損傷診斷具有特異性，而且還是急性腎小管損傷早期的敏感標(biāo)志物，其在腎小管損傷的早期即明顯升高，所以在AKI的診斷中要優(yōu)于血肌酐及尿素氮。Chen等［23］進(jìn)一步通過對(duì)低齡及高齡大鼠的對(duì)比性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高齡組腎臟局部缺血所致AKI的易感性及嚴(yán)重性明顯高于低齡組。提示KIM-1的升高可能是老年人易患AKI的一個(gè)指征。一項(xiàng)對(duì)103例接受心肺分流術(shù)患者的研究顯示，術(shù)后發(fā)生AKI的患者其中KIM-1的水平在術(shù)后2 h即開始升高，術(shù)后24 h較基礎(chǔ)水平上升1倍多［24］。其他器官組織的腫瘤中均未發(fā)現(xiàn)KIM-1的陽(yáng)性表達(dá)，提示尿中KIM-1可能是腎細(xì)胞癌早期的標(biāo)志物。Malyszko等［25］研究發(fā)現(xiàn)，心肺分流術(shù)后37%的患兒發(fā)生AKI，其診斷為AKI的受試者工作特征曲線下面積達(dá)0.96，表明尿KIM-1水平是早期診斷AKI的靈敏、特異的生物學(xué)指標(biāo)。Zhou等［26］對(duì)順鉑處理加雙側(cè)腎動(dòng)脈夾閉10 min腎損傷的小鼠模型，在1 d后檢測(cè)尿中KIM-1明顯升高，與對(duì)照組相比升高達(dá)10倍以上。而此時(shí)血肌酐、血肌酐尿素氮、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶等常規(guī)指標(biāo)均無(wú)明顯改變，提示尿液中KIM-1的檢測(cè)對(duì)腎小管損傷的診斷要早于N-乙酰-β-葡萄糖苷酶。尿液中KIM-1的表達(dá)對(duì)于AKI的診斷價(jià)值在任何時(shí)間點(diǎn)都優(yōu)于 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶，同時(shí)對(duì) KIM-1和 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶的聯(lián)合診斷進(jìn)行結(jié)果分析表明，其價(jià)值并不優(yōu)于KIM-1的單獨(dú)測(cè)定，充分顯示了KIM-1對(duì)AKI診斷的特異性［27］。大量類似的研究包括對(duì)體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者的臨床研究均得到同樣的結(jié)論，即血和尿的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)可以作為 AKI的早期診斷標(biāo)志物，尿NGAL水平升高更為明顯，而且NGAL水平與腎臟損傷程度呈正相關(guān)［28］。老年人在某些誘因的刺激下急性腎損傷的發(fā)生率大大增加。

4.2 NGAL因素 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)NGAL是NGAL家族的成員，由Kieldsen等［29］在1993年研究中性粒細(xì)胞明膠酶時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種相對(duì)分子質(zhì)量為25×103的分泌性蛋白。在正常腎組織中，NGAL呈低水平表達(dá)，但 Devarajan等［30］在腎缺血/再灌注及順鉑誘導(dǎo)小鼠腎損傷模型中，運(yùn)用半定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)及Western blotting分析發(fā)現(xiàn)，損傷后處于增生/再生階段的近曲小管細(xì)胞上NGAL mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，并可在損傷后3 h的尿液和血清中檢測(cè)到 NGAL，明顯早于尿 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(中性粒細(xì)胞明膠酶)、β2微球蛋白及血肌酐的改變。在正常的生理狀態(tài)下，除了中性粒細(xì)胞外，NGAL在人類很多組織(如支氣管、胃、結(jié)腸、胰腺、腎等)的上皮細(xì)胞中呈低水平表達(dá)。在病理狀態(tài)下，這些組織的上皮細(xì)胞則有大量NGAL表達(dá)，近年的研究發(fā)現(xiàn)NGAL水平與維生素C、自由基及其他各種CKD密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)ARF和CKD的新型生物學(xué)標(biāo)志物。而在臨床工作中，根據(jù)目前的診斷指標(biāo)如尿量、血肌酐值等，醫(yī)師常不能及早發(fā)現(xiàn)ARF。因此，缺乏早期敏感的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)是ARF發(fā)病率居高不下的重要原因。但研究中也發(fā)現(xiàn)，NGAL易受一些基礎(chǔ)原發(fā)病的影響，相對(duì)于病情嚴(yán)重、復(fù)雜的患者，NGAL的檢測(cè)更適用于一些原發(fā)病、并發(fā)癥少的患者。NGAL相比于傳統(tǒng)的診斷標(biāo)志物仍不失為一種在AKI早期敏感性、特異性均較高的生物學(xué)標(biāo)志物。

4.3 白細(xì)胞介素18 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)18屬于IL-1家族，是一類輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞因子。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，IL-18介導(dǎo)諸多炎癥及缺血性損傷，尤其是急性缺血性腎損傷。有實(shí)驗(yàn)表明，AKI患者的尿IL-18水平明顯高于腎前性氮質(zhì)血癥、尿路感染、慢性腎功能不全及腎病綜合征的患者，其特異度達(dá)90%［30］?？梢?，尿IL-18用于AKI的鑒別診斷有相當(dāng)高的特異性。

4.4 尿谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 尿谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶是可溶性細(xì)胞溶質(zhì)酶，有α、π兩種亞型，分別存在于近端小管和遠(yuǎn)端小管?？赡芘c多種引起急性腎衰竭的疾病診斷及鑒別有關(guān)。尿谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶被認(rèn)為用于檢測(cè)腎功能早期或亞臨床損傷的敏感指標(biāo)，但其實(shí)用性尚需在更大型的臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，而且它在尿中出現(xiàn)時(shí)間不長(zhǎng)，可能在臨床應(yīng)用上存在弊端。

4.5 富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61 富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61是一種分泌性的肝素結(jié)合蛋白。富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61于缺血后1 h內(nèi)被檢測(cè)到，4～8 h達(dá)高峰，并呈持續(xù)24 h高水平表達(dá)。尿富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61于損傷后3～6 h測(cè)得，6～9 h達(dá)到峰值［29］。但由于富半胱氨酸肝素結(jié)合蛋白61在尿液中消失很快，檢測(cè)手段需要肝素瓊脂糖磁珠純化技術(shù)，可能限制其在臨床上的應(yīng)用。

5 小結(jié)

AKI已經(jīng)成為目前腎臟病學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容，尤其是在危重腎臟病學(xué)及CKD學(xué)進(jìn)展領(lǐng)域中更是占有舉足輕重的地位。臨床上AKI患者病情復(fù)雜，涉及較多學(xué)科，病死率高，而且發(fā)生AKI后存活者腎臟的長(zhǎng)期預(yù)后也不理想。如何能夠做到在CKD基礎(chǔ)上并發(fā)AKI時(shí)早期診斷，早期治療，以提高患者生存率并且改善長(zhǎng)期預(yù)后尚需更多的臨床研究和多學(xué)科的協(xié)作。

［1］Aziz MA，Wright A.The World Health Organization/International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Global Project on Surveillance for Anti-Tuberculosis Drug Resistance:a model for other infectious diseases［J］.Clin Infect Dis，2005，41(Suppl 4):S258-S262.

［2］Coresh J，Selvin E，Stevens LA，et al.Prevalence of chronic kidney diseases in the United States［J］.JAMA，2007，298(17):2038-2047.

［3］Zhang L，Zuo L，Wang F，et al.Cardiovascular disease in early stages of chronic kidney disease in a Chinese population［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(9):2617-2621.

［4］Go AS，Chertow GM，F(xiàn)an D，et al.Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization［J］.N Eng J Med，2004，351(13):1296-1305.

［5］Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report［J］.JAMA，2003，289(19):2560-2573.

［6］Sarnak MJ，Levey AS，schoolwerth AC，et al.Kindey diaease as a risk factor for development of cardiovascular disease:a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Ccrdiovascular Disease，High Blood Pressure Research，Clinical Cardiology，and Epidemiology and Prevention［J］.Hypertension，2003，42(5):1050-1065.

［7］Fried LF，Katz R，Sarnak MJ，et al.Kidney function as a predictor of noncardiovascular mortality［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(12):3728-3735.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)透析移植登記工作組.1999年度全國(guó)透析移植登記報(bào)告［J］.中華腎臟病雜志，2002，17(2):77-78.

［9］張路霞，左力，徐國(guó)賓，等.北京市石景山地區(qū)中老年人群中慢性腎臟病的流行病學(xué)研究［J］.中華腎臟病雜志，2006，22(2):67-71.

［10］Coresh J，Astor BC，Greene T，et al.Prevllence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population:Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Am J Kidney Dis，2003，41(1):1-12.

［11］Ramirez SP，McClellan W，Port FK，et al.Riskfactors for proteinuria in alarge，multiracial，southeast Asian population［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13(7):1907-1917.

［12］Bagshaw SM，George C，Bellomo R.A comparison of the RIFLE and AKIN criteria for acute kidney injury in critically ill patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23(5):1569-1574.

［13］方藝，丁小強(qiáng)，鐘一紅，等.住院患者急性腎損傷的發(fā)病情況調(diào)查［J］.中華腎臟病雜志，2007，23(7):417-421.

［14］Mehta RL，Kellum JA，Shah SV，et al.Acute Kidney Injury Network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury［J］.Crit Care，2007，11(2):R31.

［15］American Society of Nephrology.American society of nephrology renal research report［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):1886-1903.

［16］Hsu CY，Ordonez JD，Chertow GM，et al.The risk of acute renal failure in patients with chronic kidney disease［J］.Kidney Int，2008，74(1):101-107.

［17］Goldberg R，Dennen P.Long-term outcomes of acute kidney injury［J］.Adv Chronic Kidney Dis，2008，15(3):297-307.

［18］No authors listed.14th International Conference on Continuous Renal Replacement Therapies(CRRT)［J］.Blood Purif，2009，27:271-305.

［19］Devarajan P.Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(6):1503-1520.

［20］Ichimura T，Bonventre JV，Bailly V，et al.Kidney injure molecule-1(KIM-1)，a putative epithelial cell adhesion molecule containing anovel immunoglobulin domain，is up-regulated in renal cells after injure［J］.J Biol Chem，1998，273(7):4235-4142.

［21］Espandiari P，Zhang J，Rosenzweig BA，et al.The utility of a rodent model in detecting pediatric drug-induced nephrotoxicity［J］.Toxicol Sci，2007，99(2):637-648.

［22］Han WK，Bailly V，Abichandani R，et al.Kidney injure Molecule-1(KIM-1):a novel biomarker for human renal proximal tubule injury［J］.Kidney Int，2002，62(1):237-244.

［23］Chen G，Bridenbaugh EA，Akintola AD，et al.Increased susceptibility of aging kidney to ischemic injury:identification of candidate genes changed during aging，but corrected by caloric restriction［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，293(4):F1272-F1281.

［24］Bolignano D，Donato V，Coppolino G，et al.Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin(NGAL)as a marker of kidney damage［J］.Am J Kidney Dis，2008，52(3):595-605.

［25］Malyszko J，Bachorzewska-Gajewska H，Sitniewska E，et al.Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in non-diabetic patients with stage 2-4 chronic kidney disease［J］.Ren Fail，2008，30(6):625-628.

［26］Zhou Y，Vaidya VS，Brown RP，et al.Comparison of kidney injury molecule-1 and other nephrotoxicity biomarkers in urine and kidney following acute exposure to gentamicin，mercury，and chromium［J］.Toxicol Sci，2008，101(1):159-170.

［27］Han WK，Waikar SS，Johnson A，et al.Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury［J］.Kidney Int，2008，73(7):863-869.

［28］曹長(zhǎng)春，萬(wàn)辛，肖雨龍，等.心臟術(shù)后尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白和白介素18與急性腎損傷的關(guān)系［J］.中華腎臟病雜志，2008，24(7):471-475.

［29］Kieldsen I，Johnsen AH，Ssegelov H，et al.Isolation adnd primary structure of NGALa novel protein asosciated with human neutrophil gelatisase［J］.J Biol Chem，1993，268(14):10425-10432.

［30］Devarajan P.Emerging biomarkers of acute kidney injury［J］.Contrib Nephrol，2007，156:203-212.