李曉瑞,劉少琴,馬振嗣,薛彥朝,姚道魯

(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,河北 石家莊 050035)

可見異物通常是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質,其粒徑長度通常大于50μ m,可見異物大致分為外源性可見異物和其它可見異物兩大類,外源性可見異物包括玻屑、纖毛、色點、色塊等多種。其它可見異物包括白點、細小蛋白絮狀物或蛋白顆粒、2mm以下的纖維、少量絮狀物或蛋白顆粒、微量沉積物、搖而不散的沉淀等;可見異物的存在可造成肌體局部循環(huán)障礙,嚴重者引起組織缺氧而產生水腫和靜脈炎等,嚴重危害人的身體健康,所以《藥典》(2010版)再次規(guī)范注射劑的可見異物檢查方法,由此可知可見異物對小容量注射液生產的重要性。

本文分析小容量注射劑可見異物的產生是從生產過程中安瓿清洗、干燥、藥液及過濾系統(tǒng)及灌封、環(huán)境、人員等環(huán)節(jié)中影響可見異物的各種因素,并提出相應的改進措施,希望能在生產中減少產品可見異物,保證注射劑質量,保證人們用藥安全。

1 藥液配制

1.1 原輔料

配制藥液的原輔料必須合格,原輔材料的質量是注射劑生產的基礎,級別應符合相應要求,比如注射級或藥用級等。另外在生產之前要對原輔料的生產廠家進行供應商審計,確保原輔料符合規(guī)定。

1.2 藥液輸送和過濾系統(tǒng)

過濾系統(tǒng)對注射劑的可見異物起著決定性的作用,我公司的脫碳過濾活性炭選取8～10μ m鈦棒,一級精濾采用0.45μ m聚醚砜濾芯,二級終端過濾0.22μ m聚四氟乙烯微孔膜濾芯。生產前后要對終端濾芯進行完整性測試,以確保在生產過程中藥液的終端有保障。生產過程中過濾物料時的壓力應保持相對穩(wěn)定,以保證過濾效果的均一。接觸藥液的管道、容器具使用前要徹底清洗和消毒。更換品種或連續(xù)生產3天后要進行管道清場,用堿液進行在線清洗和消毒,一段周期要將管道拆卸進行徹底處理。

1.3 藥液pH值

注射劑制備過程中,pH值對藥物穩(wěn)定性起著非常重要的作用。不同品種的注射劑有著不同pH值要求,尤其是中藥注射劑,中藥的某些有效成分溶解性與溶液的pH值有很大的關系,pH值不適合就會產生沉淀。此外,使用針用碳的注射劑,活性炭在偏酸性的環(huán)境中吸附效果好。

2 洗瓶和灌封

2.1 包裝材料

小容量注射劑中的可見異物主要是玻屑,而產生玻屑的主要因素就是洗烘灌封的生產設備。筆者單位采用洗烘灌封聯動線,洗瓶機采用的是超聲波預清洗與水氣壓力噴射清洗相結合方式。安瓿的清洗是注滿水后在水箱中超聲波振蕩,再插入清洗針頭經過循環(huán)水、壓縮空氣、新鮮注射用水沖洗。然后進入滅菌干燥機,經烘箱隧道傳到灌封崗位。由于安瓿口徑較小,洗瓶機上的噴針位置稍有偏差,就容易戳破瓶口使玻屑掉入瓶內,而破碎安瓿進入隧道烘箱,在網帶上移動時,瓶間的機械力擠壓又造成更多破損,破瓶率高會產生過多的玻屑,烘箱中的循環(huán)熱風又能將小玻屑帶入洗凈的安瓿內,進一步致玻屑產生。在往灌封崗位傳送潔凈安瓿的過程中,隧道烘箱和灌封機之間有一段距離,安瓿通過螺桿和扇形塊的銜接進行傳送,運轉時稍有差錯也容易將安瓿擠破,玻屑掉入安瓿內。灌封過程設備行走梁位置出現偏差時會出現炸瓶,也會產生玻屑。針對上述種種情況,我們采取的措施是:理瓶時先將破瓶挑出;隨時調整清洗機與烘箱接口處的安瓿疏密傳感器,使安瓿處于疏松狀態(tài),發(fā)現噴針位置不對應時及時調整,減少洗瓶過程的破碎安瓿的產生;調整洗瓶機速度與網帶保持以及灌封機速度,減少隧道烘箱中因瓶多擠瓶和瓶少倒瓶問題的發(fā)生;隧道烘箱測定塵埃粒子測定,適當調節(jié)進出風的壓差,使隧道內的空氣保持垂直流向,確保滅菌機內的潔凈度,以及安瓿經過滅菌機后的潔凈度;定期對設備進行維修保養(yǎng),減少設備異常而引發(fā)的擠瓶問題。

2.2 其他異物

洗烘瓶過程中,可能由于壓縮空氣或洗瓶水不潔凈,或者烘箱隧道的塵埃粒子不合格引入其他可見異物,灌封過程由于灌封枕頭的位置不準確而出現碳化,針對種種情況我們要做到:經常清洗洗瓶機水槽,每次生產前要檢查洗瓶使用的清洗過程循環(huán)水、注射用水可見異物,檢查合格才可以使用;使用的壓縮空氣潔凈度要經過潔凈度驗證。另外,要檢查過濾器材的完整性,終端過濾要做完整性測試,避免使用過程出現濾芯的損壞。洗瓶時控制壓縮空氣和注射用水的壓力。要定期清潔網帶,定期測隧道烘箱塵埃粒子,測定要符合規(guī)定。生產前調整灌封的灌封機針頭,調節(jié)灌注器給藥情況,避免二次給藥,減少碳化的發(fā)生。

3 生產環(huán)境

按GMP的規(guī)定,藥液配制及洗瓶都必須在10萬級潔凈區(qū)中進行,藥液除菌過濾、灌封過程在萬級潔凈區(qū)內進行,灌封和安瓿的干燥是在局部百級的環(huán)境中進行生產操作的。生產車間的空氣凈化系統(tǒng),尤其是高效過濾器的有效性,如隧道烘箱中高效過濾器的安裝、維護和日常檢測,百級層流罩都必須有效運行。另外潔凈生產區(qū)的空氣流向應合理,不存在渦流,換氣次數及靜壓差等應符合潔凈區(qū)的要求。定期測定潔凈區(qū)的塵埃粒子、沉降菌、浮游菌;每天都關注潔凈室的靜壓差。如有異常,要對空調系統(tǒng)進行維修或清潔。此外生產車間要制定規(guī)范的潔凈室環(huán)境衛(wèi)生清潔消毒的制度,潔凈室的消毒一般采用消毒劑消毒方式和環(huán)境臭氧消毒方式。環(huán)境清潔和設備清潔所使用的消毒液需過濾后使用,避免帶入新的微粒。還有潔凈服和清潔衛(wèi)生也要有規(guī)范的消毒方式。

4 人員因素

在影響藥品質量的諸多因素中,人的因素永遠是第一位的,人體是一個永不休止的污染媒介,特別是在潔凈室,人體有一定的發(fā)菌量,潔凈室內當工作人員穿無菌服時,靜止時的發(fā)菌量為10～300個/(min/人),一般活動時的發(fā)菌量為150～1000個(min/人),快步行走時的發(fā)菌量為 900～2500個(min/人);室內空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此,人是灰塵量和細菌散發(fā)量的主要因素,所以要嚴格控制進入潔凈室人員的數量,并關注口罩的使用。另外,人員操作的正確性和熟練程度也和成品可見異物存在相關性。所以嚴格控制進入潔凈室人員的數量,人員潔凈服、口罩的穿戴要按規(guī)定使用,加強培訓使相關人員能夠正確熟練地操作,減少人為因素帶入微粒。

5 結語

小容量注射劑具有藥效迅速、作用可靠可使某些藥物發(fā)揮定時、定位、定向藥效的優(yōu)點,因而成為醫(yī)院臨床用來搶救及治療重癥患者的常用和必備藥品。中國藥典(2010年版)對注射劑中可見異物檢查提出了更嚴格的檢查要求,目的就是為了保證注射劑的質量和臨床使用的有效性和安全性。鑒于注射液可見異物的影響因素在生產的各個環(huán)節(jié)都有,在實際生產過程中,應根據各個生產企業(yè)各個環(huán)節(jié)的問題具體分析,嚴格按照符合GMP的標準操作,才能更好地解決可見異物問題,保證藥品質量,保證人們的用藥安全。