張 嬿，葉學鋒，沈 偉，涂 翔，羅 梅

(成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院/臨床醫(yī)學院，四川 成都 610075)

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，目前針對DN西醫(yī)的主要防治措施不能完全防止DN的發(fā)生、進展。因此，積極探索有效的治療手段非常必要。中醫(yī)古籍中無關(guān)于DN的獨立病名記載，多在消渴病中依據(jù)其病機、癥狀描述為“腎消”、“下消”、“尿濁”、“關(guān)格”等，幾千年來積累了許多治療消渴尿濁的療法和方藥。本文旨在利用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的方法，初步評估中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的療效是否優(yōu)于單純西醫(yī)藥治療。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗或半隨機對照試驗，不論其是否采用盲法。

1.1.2 研究對象

①糖尿病的診斷標準符合WHO(1980，1985年或1999年)或者ADA(1997年)診斷標準，DN根據(jù)Mogensen分期標準，不受患者糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制;②有DN的癥狀和體征;③尿白蛋白排泄率、24h尿蛋白定量或血清肌酐升高或內(nèi)生肌酐清除率降低等;④排除原發(fā)性腎臟疾病、嚴重的心血管及肝臟原發(fā)性疾病等。

1.1.3 干預(yù)措施

對照組采用單純西醫(yī)藥治療，試驗組在相同治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥，包括中藥、中成藥、中藥灌腸、中藥注射液，劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標

①尿白蛋白排泄率 (UAER)，②24h尿白蛋白排泄量 (UAE)，③24h尿蛋白定量，④內(nèi)生肌酐清除率 (CCr)，⑤尿素氮 (BUN)，⑥血清肌酐(SCr)，⑦總有效率，⑧不良反應(yīng)。

1.2 排除標準

①綜述，專家經(jīng)驗總結(jié)，評價性文章，理論闡述;②無隨機對照，或中藥與中藥的對照試驗，或單純中藥與西藥的對照試驗;③動物試驗、專門的不良反應(yīng)報道及藥理學、藥代動力學等非臨床試驗研究。

1.3 資料檢索

計算機檢索美國醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫 (Medline，1978—2009年)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989—2009年)，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)(1990—2009年)，萬方中華醫(yī)學會數(shù)字化期刊(1998—2009年)及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1984—2009年)。

1.4 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

各臨床試驗的方法學質(zhì)量由兩位研究者分別評判，如遇分歧，則通過討論或征求第3位研究者的意見解決。納入研究的方法學質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的簡單方法，從以下4個方面進行評價:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏、方法是否正確;③是否采用盲法;④有無失訪或退出，在有失訪或退出時是否采用意向性治療分析(ITT)。如果所有4條質(zhì)量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小 (A級);如果其中任l條或多條質(zhì)量評價標準僅為部份滿足，則該研究存在偏倚的中等程度可能性 (B級);如果其中任1條或多條質(zhì)量評價標準完全不滿足，則該研究存在偏倚的高度可能性 (C級)。

1.5 統(tǒng)計學方法

系統(tǒng)分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的的Rev-Man4.2.2軟件。計數(shù)資料采用危險比率RR及其95%CI;計量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD)及其95%CI，當測量方法或單位不同時，則選擇標準均數(shù)差 (SMD)及其95%CI。各臨床試驗的異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗，若無統(tǒng)計異質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，若有異質(zhì)性，則分析其來源，如各試驗間無臨床異質(zhì)性，則選擇隨機效應(yīng)模型分析，若系各試驗的方法學質(zhì)量而導致的異質(zhì)性，則按方法學質(zhì)量等級進行分層分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征與方法學質(zhì)量評價

全部閱讀全文，最終納入69篇中文隨機對照試驗和1篇中文半隨機對照試驗。所有論文被評為C級。所有研究均在中國大陸進行，所有患者均為中國人。其中1個試驗[1]采用了SAS軟件編程單盲法，1個試驗[2]采用了計算機隨機 (具體不詳)單盲法，3個試驗[3～5]采用了隨機表法，3個試驗[6～8]采用了隨機抽簽，1 個試驗[9]采用了簡單隨機 (具體不詳)，1個試驗[10]采用了半隨機方法(按就診順序)，其余試驗均未交代具體的隨機方法 (僅有“隨機”字樣);未交代隨機方法的試驗中有 2 個試驗[11，12]采用了單盲，1 個試驗[13]采用了雙盲，其余的未交代是否采用盲法;分配隱藏方案均不清楚;有2個試驗[1，14]存在失訪或退出，但未進行意向分析。所有研究均提及了各組在年齡、性別、病程、體重指數(shù)等基線方面無顯著性差異(P＞0．05)，具有可比性，但均未列出具體相關(guān)的統(tǒng)計分析。

2.2 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.2.1 尿白蛋白排泄率 (UAER)

有17個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較。異質(zhì)性檢驗顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=88.6%)，但各試驗具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果兩組療效有差異 [WMD=－33.32，95%CI(－39.78，－26.85)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步減少DN的UAER。

2.2.2 24h尿白蛋白排泄量 (UAE)

有18個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個試驗[15]分為微量和大量白蛋白尿兩個亞組，分別納入進行評價。異質(zhì)性檢驗顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=99.3%)。但各試驗具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異[WMD= －60.34，95%CI(－82.63， －38.05)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步減少DN的24h尿白蛋白排泄量。

2.2.3 24h尿蛋白定量

有32個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個試驗[16]分為早期DN、臨床DN和晚期DN 3個亞組，1個試驗[17]在西醫(yī)藥治療的基礎(chǔ)上分別加用了兩種中藥進行治療，均分別納入進行評價;有1個試驗[18]僅對臨床DN組患者進行了24h尿蛋白定量，僅將這一組納入評價。異質(zhì)性檢驗顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=90.7%)。但各試驗具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [SMD=－1.04，95%CI(－1.33， －0.74)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步減少DN的24h尿蛋白定量。

2.2.4 內(nèi)生肌酐清除率 (CCr)

有7個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較。異質(zhì)性檢驗顯示組間有差異 (P=0.001，I2=72.9%)。但各試驗具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [SMD=0.37，95%CI(0.05，0.69)，P=0.02]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步提高DN 的 CCr。

2.2.5 尿素氮(BUN)

有23個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個試驗[16]分為早期DN、臨床DN和晚期DN 3個亞組，分別納入進行評價;1個試驗[18]分為早期DN和臨床DN兩個亞組，分別納入進行評價。異質(zhì)性檢驗顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=97.5%)。但各試驗具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [WMD=－1.59，95%CI(－2.20，－0.98)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步降低DN的BUN。

2.2.6 血清肌酐 (SCr)

有30個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個試驗[16]分為早期DN、臨床DN和晚期DN 3個亞組，1個試驗[18]分為早期DN和臨床DN兩個亞組，均分別納入進行評價。異質(zhì)性檢驗顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=99.3%)。但各試驗具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [WMD= －22.16，95%CI(－28.76， －15.56)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步降低DN的SCr。

2.2.7 總有效率

有49個試驗進行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較。異質(zhì)性檢驗顯示組間無差異 (P=0.78，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組有差異 [RR=4.41，95%CI(3.74，5.19)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進一步提高DN的總有效率。

2.3 不良反應(yīng)

70 個試驗中有 3 個試驗[1，14，19]報告存在不良反應(yīng)，有 5 個試驗[5，20，21，22，23]明確報告沒有不良反應(yīng)發(fā)生，其余均未提及藥物不良反應(yīng)的問題。因此本系統(tǒng)評價未能對中西醫(yī)結(jié)合治療的藥物不良反應(yīng)做出評價。

2.4 敏感性分析

由于納入的70個試驗的方法質(zhì)量學均較差，沒有一篇研究方法學質(zhì)量為A級，故無法進行低質(zhì)量研究的敏感性分析;同時由于70個試驗中僅1 個試驗[13]提及采用了雙盲法，4 個試驗[1，2，11，14]提及采用了隨機單盲法，且在報告中均未具體描述盲法的實施方案，故本系統(tǒng)評價無法進行排除未采用盲法的臨床試驗的敏感性分析。

2.5 發(fā)表偏倚的評估

我們對納入評估的比較24h尿蛋白定量的32個試驗進行了“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，即陰性結(jié)果的試驗可能未發(fā)表。

3 討論

DN已成為導致終末期腎病 (ESRD)的主要致病因素。目前針對DN不少臨床醫(yī)生傾向于中西醫(yī)結(jié)合治療以延緩腎衰進程。

本系統(tǒng)評價所納入的70個研究均有明確的診斷標準，各研究都提及干預(yù)前組間具有可比性，但總體研究質(zhì)量較低;同時由于我們中藥劑型的限制，盲法很難做到。所用資料均為已發(fā)表的文獻，缺乏灰色文獻。因此，今后的研究要擴大樣本量、嚴格隨機分組、進行隨機方案的隱藏、盡可能采用盲法，延長隨訪時間，驗證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)。

4 結(jié)論

本系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示，對尿白蛋白排泄率、24h尿微量白蛋白量、24h尿蛋白定量、內(nèi)生肌酐清除率、血清肌酐、尿素氮的治療及總有效率上，中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純西醫(yī)藥治療。但由于本系統(tǒng)評價所納入研究存在方法學上的缺陷，加之評價的主要是DN相關(guān)的實驗室指標，而非終點指標，所以中西醫(yī)結(jié)合治療能否改善DN患者的生活質(zhì)量，有效防止ESRD的發(fā)生尚需進一步研究。

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