劉欣 楊國輝＊ 郭鴻志 岳永波

1.河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司，石家莊 050041；2.河北省獸藥工程技術(shù)研究中心，石家莊 050041

克洛索隆（clorsulon）是一種苯磺酰胺族（benzenesulphonamide）化合物，主要用于治療和預(yù)防牛肝片吸蟲的成蟲引起的膽管炎和肝炎。目前經(jīng)美國食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥品局（EMEA）批準(zhǔn)的給藥方式主要是口服和皮下注射給藥，口服的用量為每公斤體重7mg，皮下注射通常與伊維菌素聯(lián)合使用，每公斤體重為2mg。伊維菌素和克洛索隆的復(fù)方制劑在20世紀(jì)90年代已批準(zhǔn)上市，而在中國克洛索隆的原料及其制劑均未被批準(zhǔn)。本文主要從克洛索隆的藥理、毒理、殘留、藥代動力學(xué)、代謝物及制劑的研究進(jìn)展方面進(jìn)行概述。

1 藥理作用

克洛索隆能競爭性抑制8－磷酸甘油酯激酶和磷酸甘油酯異構(gòu)酶，阻斷葡萄糖氧化為乙酸鹽與丙酸鹽，從而阻斷肝片吸蟲主要的能量來源，而起抑蟲作用。另外，克洛索隆還能抑制肝片吸蟲的腺嘌呤核苷三磷酸水平。

2 毒理學(xué)

給大鼠、小鼠口服和腹腔注射克洛索隆，觀察其急性毒性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠和小鼠口服的半數(shù)致死量均大于10 000.0mg／kg體重，腹腔注射的范圍為678.0～938.0mg／kg體重。

給狗每天分別喂服0、2.0、8.0、32.0mg／kg體重的克洛索隆，連服14周，2.0mg／kg體重被認(rèn)為是不影響狗甲狀腺增重的最大劑量。

給4組大鼠（每組60只、每劑量雌雄各半）每天分別喂服（0.5%甲基纖維素水溶液）0、0.2、2.0和20.0mg／kg體重的克洛索隆，持續(xù)54周觀察其口服給藥毒性。在第27周解剖進(jìn)行檢查（每劑量雌雄各10只），發(fā)現(xiàn)在2.0mg／kg體重的劑量時，有4只雄鼠出現(xiàn)了膀胱增生的現(xiàn)象；在20.0mg／kg體重的劑量時，有7只雄鼠出現(xiàn)了這一現(xiàn)象，而雌鼠僅有2只在最高劑量受到了影響。在54周末的解剖檢查時，這一發(fā)現(xiàn)不是很明顯，只有1個雌鼠在2.0 mg／kg體重的劑量發(fā)生了膀胱增生的現(xiàn)象；在最高劑量組有8只雄鼠和2只雌鼠顯示有膀胱增生的現(xiàn)象。磷酸鹽晶體濃度的影響范圍的增加主要體現(xiàn)在雄鼠中。在0.2mg／kg體重的低劑量組中，僅有雄鼠尿液的pH值有明顯的增加。0.2mg／kg體重被認(rèn)為是大鼠的最大無作用量。

3 生殖毒性

3.1 大鼠試驗

對大鼠以0、3、30、300mg／kg體重服喂克洛索隆進(jìn)行三代繁育試驗，在給藥劑量為300mg／kg體重的情況下，雌鼠的繁殖能力、生存能力和后代的成長都受到很顯著的影響，而低劑量和中劑量對繁殖能力沒有影響，從而認(rèn)為30mg／kg體重為最大無作用量。

3.2 小鼠、兔試驗

對小鼠和兔以每天0、2、10、50mg／kg體重服喂克洛索隆，發(fā)現(xiàn)直至達(dá)到最大劑量也沒有顯示克洛索隆潛在的致畸作用。

鼠：沒有報道顯示每天口服50mg／kg體重克洛索隆能引起母鼠的毒性；然而每天50mg／kg體重的高劑量會導(dǎo)致胎兒的體重下降，從而認(rèn)為每天10mg／kg體重為胚胎毒性的無作用劑量。

兔：母體毒性和胚胎毒性的標(biāo)志（體重降低）分別是每天10、50mg／kg體重，它們的無作用劑量分別為每天2、10mg／kg體重。

4 殘 留

以3mg／kg體重劑量給牛皮下注射克洛索隆1d后，在其肌肉、脂肪、肝臟、腎臟中的殘留分別為610、130、2 200和3 330μg／kg；給藥3d后，其肌肉、肝臟、腎臟中的殘留分別下降為50、140、330 μg／kg，而此時在脂肪中幾乎探測不到克洛索隆的含量；給藥7d后，只能在肝臟和腎臟中測到很少量的克洛索隆，分別為10、20μg／kg。注射部位的殘留從1d后的5 800μg／kg下降到3d后的390 μg／kg和7d后的20μg／kg。

5 動物藥代動力學(xué)

牛以10.0mg／kg體重單劑量瘤胃給予14C標(biāo)記的克洛索隆，于給藥24h后，達(dá)到最大血藥濃度3 000.0μg／L。血漿中所有放射物質(zhì)的消除中呈現(xiàn)雙相消除的特點，于給藥21d后，血藥濃度為14.0 μg／L。按2.0mg／kg體重或3.0mg／kg體重皮下注射給藥，6h后出現(xiàn)最大血藥濃度，分別為1 290.0、2 500.0μg／L；7d后血藥濃度達(dá)到測定極限10.0μg／L。在使用6.6mg／kg體重帶35S標(biāo)記的克洛索隆和15.0mg／kg體重帶14C標(biāo)記的克洛索隆進(jìn)行單劑量瘤胃給藥后，大約給藥劑量的90.0%在7d后排出，大部分通過糞便排泄，幾乎占70.0%，只有一小部分隨尿液排出，大約占30.0%。

6 代謝物的研究

牛以10.0mg／kg體重單劑量瘤胃給予14C標(biāo)記的克洛索隆，分別于服藥后的7、14、21d進(jìn)行宰殺。腎臟、肝臟通過有機(jī)溶劑進(jìn)行提取，大約有80.0%的總放射物質(zhì)被提取，用酸水解肝臟中的提取物，通過光譜測定和核磁共振證實。主要有2種代謝物，一種是乙醛衍生物（2.9%），另一種是酪酸衍生物（6.2%）；還有一些其他的化合物被分離，10個是低極性物，3個是高極性物，但它們都沒有超過總殘留的5.0%。在腎臟中，重吸收的主要成分是原藥，其他重吸收的殘留包括低極性物（至少5個）、高極性物（至少3個），但這些成分都沒有超過總放射物質(zhì)的5.0%。

7 克洛索隆制劑的研究進(jìn)展

克洛索隆在國外被FDA批準(zhǔn)的制劑主要有Merial公司的克洛索隆混懸液（商品名curatrem）、伊維菌素克洛索隆注射液（商品名ivomec），Norbrook公司的伊維菌素克洛索隆注射液（商品名normectin）；被英國獸藥理事會（VMD）批準(zhǔn)的主要有Virba公司的伊維菌素克洛索隆注射液（商品名virbamec）等。

中國學(xué)者也在20世紀(jì)90年代末開始研究克洛索隆對肝片吸蟲的療效和藥代動力學(xué)。有實驗表明克洛索隆對肝片吸蟲的療效優(yōu)于我國目前使用的抗肝片吸蟲的藥，而且毒副作用很小，是一種很有開發(fā)和應(yīng)用前景的藥物；其復(fù)方制劑在劑量相當(dāng)情況下，藥效明顯高于單一藥物的使用。