承柯偉(綜述)，馮 源(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，南京210029)

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，現(xiàn)已引起全社會(huì)的高度重視。流行病學(xué)資料提示肥胖可能會(huì)增加某些癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)［1］。瘦素作為肥胖基因編碼的產(chǎn)物，主要與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪儲(chǔ)量和維持能量平衡，但是其與腫瘤的關(guān)系也越來越引起人們的關(guān)注。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)瘦素受體在不同組織廣泛表達(dá)，瘦素具有促進(jìn)血管生成和遷移、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、增加細(xì)胞侵襲能力和調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥、免疫功能的生物學(xué)作用。現(xiàn)已證實(shí)瘦素及其受體參與多種惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程，但是對(duì)瘦素和肺癌的研究較少。

1 瘦素及其受體的生物學(xué)特性及功能

瘦素是一種由肥胖基因(ob)編碼，167個(gè)氨基酸組成的含有四個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)域的脂肪細(xì)胞因子。在其分泌至胞外過程中去除21個(gè)氨基酸的N-末端信號(hào)肽，從而形成146個(gè)氨基酸、相對(duì)分子質(zhì)量為16×103的具有生物學(xué)活性的瘦素。瘦素主要是由脂肪組織產(chǎn)生，但在很多組織表達(dá)，包括胎盤、卵巢、乳腺上皮、骨髓和淋巴樣組織等［1］。瘦素水平主要反映體脂的能量存儲(chǔ)狀況，血清瘦素水平與體脂呈明顯正相關(guān)。除此之外還受多種因素影響，如進(jìn)食、高血糖、糖皮質(zhì)激素都能促進(jìn)瘦素分泌，胰島素除了刺激瘦素分泌還能增加瘦素mRNA的表達(dá)。女性則高于男性，這種性別差異主要是由于體質(zhì)量指數(shù)不同，同時(shí)也受性激素、脂肪數(shù)量和體脂分布差異的影響。除了性類固醇和激素外，細(xì)胞因子也影響瘦素的分泌，如腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6，而這些都與腫瘤的形成過程有關(guān)［2］。瘦素受體(obR)屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族，至少有6種亞型:obRa、obRb、obRc、obRd、obRe、obRf。這些亞型有相同的胞外結(jié)構(gòu)，由于不同的mRNA接合，使胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度和順序不同。長(zhǎng)型受體obRb是主要的瘦素信號(hào)通路受體，其含有激活JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)通路的胞內(nèi)基序，故又稱功能性受體，其余則為短型受體。obRb和obRa還能激活絲裂原激活的蛋白激酶信號(hào)通路。obRa和obRc被認(rèn)為在轉(zhuǎn)移瘦素通過血腦屏障中起重要作用，obRe為可溶性受體，與血清蛋白結(jié)合，反映瘦素的生物利用度。瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脈絡(luò)叢、甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胃上皮細(xì)胞、胰島B細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、卵巢濾泡內(nèi)膜細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞及心、肺、胸腺、肝、腎、前列腺等組織中。瘦素與瘦素受體特異性結(jié)合，通過經(jīng)典的JAK-STAT3、絲裂原激活的蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、非經(jīng)典的AMP激活的蛋白激酶和mTOR信號(hào)通路，發(fā)揮生物學(xué)作用，如維持能量代謝平衡，調(diào)節(jié)胰島素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素的分泌，促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化增殖，調(diào)節(jié)生殖功能，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)節(jié)炎癥、免疫功能及促血管生成等［2］。

2 瘦素與肺癌的關(guān)系

2.1 血清瘦素水平與肺癌的關(guān)系 大量證據(jù)顯示，瘦素及其受體密切參與多種癌癥的病理生理過程。Housa等［3］發(fā)現(xiàn)，瘦素有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和抗凋亡作用，并證實(shí)其與直腸結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和褐色素瘤的發(fā)展呈正相關(guān)。在瘦素與肺癌的研究中有不同的結(jié)論，有研究發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者血清瘦素較早期患者及正常人低，這可能與晚期肺癌所導(dǎo)致的惡病質(zhì)患者體脂水平低下對(duì)瘦素分泌起的負(fù)反饋有關(guān)［4］。也有人認(rèn)為瘦素只是患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的一個(gè)指標(biāo)，在肺癌發(fā)展過程中并未發(fā)揮重要作用，血清瘦素水平只受體脂水平影響。但Terzidis等［5］研究發(fā)現(xiàn)在校正公認(rèn)的混雜因素(如體脂水平、性別等)后，血清瘦素水平仍是肺癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與分子機(jī)制研究結(jié)論一致，即瘦素啟動(dòng)基因與發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性增高相關(guān)，也可能是由于上游癌癥相關(guān)因子失調(diào)的原因。另外，Carpagnano等［6］報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌患者的呼出氣冷凝液、痰液、血液、尿液及支氣管肺泡灌洗液中瘦素水平明顯增加，認(rèn)為瘦素在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮了重要作用。Petridou等［7］研究人員發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平是一個(gè)獨(dú)立的肺癌危險(xiǎn)因素，促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 瘦素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞增殖 研究發(fā)現(xiàn)人肺癌組織中瘦素及其受體明顯高于肺良性病變［8］及癌旁肺組織［9］。人肺腺癌細(xì)胞株A549、鱗癌SQ-5細(xì)胞中有ob-Rb表達(dá)，瘦素能明顯促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化增加。應(yīng)用特異性的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激酶抑制劑PD98059后，瘦素的促增殖作用明顯減弱。因此，瘦素及其受體在肺癌組織中高表達(dá)，并通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，即瘦素可能通過刺激細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路的持續(xù)激活而促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展［9］。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，STAT3、p-STAT3及Bcl-2蛋白在A549細(xì)胞中均有表達(dá)，瘦素處理后的A549細(xì)胞中STAT3、p-STAT3及Bcl-2的表達(dá)隨著處理濃度增加而增加，瘦素刺激A549細(xì)胞后增殖效應(yīng)明顯，表明瘦素可能通過JAK/STAT3通路，活化STAT3介導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2的過度表達(dá)而使肺癌細(xì)胞持續(xù)增殖［10］。

3 瘦素在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

3.1 免疫機(jī)制

3.1.1 固有免疫 細(xì)胞遷移是機(jī)體基本的生理、病理過程，而免疫細(xì)胞的遷移能力是宿主發(fā)揮免疫監(jiān)視功能的先決條件，在癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。慢性炎癥會(huì)增加惡變的危險(xiǎn)，機(jī)體免疫功能失調(diào)可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。持續(xù)或者反復(fù)高免疫炎性反應(yīng)狀態(tài)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體癌變。瘦素能放大機(jī)體的免疫炎性反應(yīng)，促使炎癥向腫瘤發(fā)展。瘦素受體廣泛表達(dá)與免疫細(xì)胞，瘦素在固有免疫和適應(yīng)性免疫中都發(fā)揮著重要作用。

在固有免疫中，瘦素通過增加中性粒細(xì)胞的趨化作用和氧自由基產(chǎn)物來調(diào)節(jié)其活動(dòng)和功能;同時(shí)增加單核和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，活化和促進(jìn)巨噬細(xì)胞趨化［11］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)人重組瘦素能使C反應(yīng)蛋白和P選擇素增加，通過增加血管細(xì)胞黏附分子1和胞內(nèi)黏附因子1的活性上調(diào)免疫細(xì)胞的趨化作用，放大炎性反應(yīng)［12］。感染、細(xì)胞損傷、活性氧、吸入性顆粒刺激巨噬細(xì)胞、間質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞合成IL-1、IL-6、瘦素和 TNF-α，上調(diào)環(huán)氧化酶2、核因子κB和C反應(yīng)蛋白，招募白細(xì)胞和激活黏附分子，如P選擇素、E選擇素、血管細(xì)胞黏附分子、胞內(nèi)黏附因子［13］。活化的白細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧簇，對(duì)細(xì)胞造成氧化性損傷，從而增加正常細(xì)胞炎性介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和DNA損傷?；钚匝踅閷?dǎo)的炎性反應(yīng)是一個(gè)重要的內(nèi)源性致癌因子，而長(zhǎng)期的慢性炎癥會(huì)促使其增加。Yamagishi等［14］已經(jīng)證實(shí)瘦素通過增加單核細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1來上調(diào)活性氧的表達(dá)。

瘦素能刺激外周血單核細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6，激活瘦素受體促進(jìn)其增殖和活化，類似激活輔助性T細(xì)胞1(T helper cell type 1，Th1)，分泌一系列的細(xì)胞因子，如 TNF-α、IL-6、干擾素 γ，誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。Mattioli等［15］發(fā)現(xiàn)瘦素上調(diào)樹突狀細(xì)胞的功能和生存時(shí)間，下調(diào)IL-10分泌，誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1分化。此外，瘦素還能上調(diào)樹突狀細(xì)胞 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α和趨化因子巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α的表達(dá)。核因子κB通路是炎癥向腫瘤演變的重要的分子機(jī)制，它的活化能加速多種細(xì)胞腫瘤發(fā)生發(fā)展［16］。瘦素能通過核因子κB通路上調(diào)這些因子的表達(dá)，形成腫瘤所需的炎癥性微環(huán)境［17］。另外，TNF-α和IL-1還能刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，進(jìn)一步加強(qiáng)和延長(zhǎng)瘦素誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)。

瘦素也能上調(diào)巨噬細(xì)胞環(huán)氧化酶2、白三烯B4和前列腺素E的表達(dá)，增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性［18］。炎癥誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)，從而使活性氮增加，造成DNA損傷，產(chǎn)生基因突變或者加速其發(fā)展過程，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤形成。瘦素還能增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮增加。Raso等［18］還發(fā)現(xiàn)瘦素和干擾素γ存在協(xié)同作用，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶2表達(dá)。環(huán)氧化酶2又使白三烯和前列腺素表達(dá)上調(diào)，使血管的通透性增加和血管舒張，有利于白細(xì)胞的聚集，增強(qiáng)炎性反應(yīng)。此外，前列腺素還能抑制凋亡和刺激血管生成和浸潤(rùn)。總之，慢性炎癥導(dǎo)致持續(xù)環(huán)氧化酶2介導(dǎo)的前列腺素增加，從而凋亡減少和突變細(xì)胞存活，促使癌癥發(fā)生。

3.1.2 適應(yīng)性免疫 正常情況下，機(jī)體促腫瘤因子(如IL-6)和抑腫瘤因子(如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)處在平衡狀態(tài)。在炎癥和腫瘤之間，瘦素是一個(gè)重要的聯(lián)系點(diǎn)，即瘦素能上調(diào)IL-6分泌，并能下調(diào)IL-10分泌。瘦素通過降低凋亡比率影響胸腺T細(xì)胞的產(chǎn)生、成熟和存活過程。瘦素促使初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞增殖和分化，并且促使記憶性T細(xì)胞功能向Th1細(xì)胞的免疫功能轉(zhuǎn)化，通過增加干擾素γ和TNF-α分泌，以及刺激B細(xì)胞分泌IgG2-α［19］。正常人機(jī)體Th1/Th2比率處在一個(gè)平衡狀態(tài)，但是炎癥狀況下，這個(gè)比率會(huì)增加。另有研究表明，高Th1/Th2比率的肺癌患者預(yù)后更差［20］。

3.2 分子機(jī)制 瘦素通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，目前認(rèn)為主要是通過JAK-STAT和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑。研究表明，瘦素通過快速激活JAKSTAT通路以及誘導(dǎo)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和絲/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌和肝癌細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)［21，22］。Sebolt-Leopold 等［23］發(fā)現(xiàn)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路作為調(diào)節(jié)腫瘤增殖、浸潤(rùn)和存活的中心，是抗癌治療及其重要靶點(diǎn)。絲/蘇氨酸蛋白激酶提供一種存活信號(hào)，避免由Bcl-2關(guān)聯(lián)死亡蛋白、糖原合酶激酶3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9誘導(dǎo)的凋亡。在人體，磷脂酰肌醇3激酶/絲/蘇氨酸蛋白激酶通路因癌癥不同而頻繁發(fā)生變化，其活化與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能力相關(guān)［24］。在人軟骨肉瘤、肝癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，瘦素能使絲/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化增加，并且特異性磷脂酰肌醇3激酶抑制劑能去除瘦素誘導(dǎo)的增殖、遷移和浸潤(rùn)［21，22］。此外，瘦素還能通過核因子κB通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶、整合素刺激多種癌細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)［25］。Vernooy等［26］發(fā)現(xiàn)瘦素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞STAT3磷酸化，還能通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路刺激肺癌細(xì)胞的增殖。目前證實(shí)肺泡支氣管上皮細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞都有瘦素和瘦素受體表達(dá)［27］，可能通過上述機(jī)制促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展。

3.3 其他機(jī)制 1998年，Sierra-Honigmann等［28］首先發(fā)現(xiàn)瘦素是個(gè)獨(dú)立的血管生成因子。此后一系列研究證實(shí)瘦素通過類似血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，能上調(diào)許多促血管生成因子(如基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9)，同時(shí)還能上調(diào)Bcl-2表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。另有研究表明瘦素能和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2協(xié)同刺激腫瘤新生血管生成［29］。研究還發(fā)現(xiàn)瘦素基因(LEP-2548 G/A)多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率相關(guān)，AA型在肺癌人群中高表達(dá)，并且加速癌癥進(jìn)展，同時(shí)攜帶此基因型的吸煙者更易患肺癌。LEP-2548 AA型可能加速肺部炎癥的發(fā)展，參與肺癌的發(fā)生和發(fā)展［30］。

4 結(jié)語

到目前為止，研究人員已證實(shí)瘦素及其受體參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，具有促進(jìn)腫瘤增殖、遷移和浸潤(rùn)的作用。但是，包括肺癌在內(nèi)，瘦素具體的致癌機(jī)制，以及與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等臨床特征的關(guān)系尚未明確，有待進(jìn)一步研究，這也許會(huì)給肺癌的診斷和治療帶來新的突破。

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