余維巍，劉建，黃葵

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院綜合科，武漢 430030)

革蘭陽性(G+)球菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的重要病原菌，也是老年肺炎患者主要的致病菌之一。近幾十年來，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，對多種抗生素同時耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)所致感染的報道越來越多，導(dǎo)致老年肺炎患者死亡率增高。萬古霉素與替考拉林等糖肽類抗生素一直是治療G+球菌感染的主要藥物，腎毒性等副作用限制其在高齡老年患者中的應(yīng)用，利奈唑胺為新開發(fā)的唑烷酮類抗生素，是治療G+球菌肺炎的新選擇。2007年11月1日～2010年5月1日，筆者觀察利奈唑胺對慢性腎功能不全高齡患者G+球菌肺炎的臨床療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥75歲;血肌酐＞104μmol·L-1;痰細(xì)菌性檢驗(yàn)均檢出 MRSA;均符合1999年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會通過的肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重貧血者:血紅蛋白＜60 g·L-1;有出血傾向者;已知對利奈唑胺或本品其他成分過敏的患者;嚴(yán)重肝功能不良者。退出研究標(biāo)準(zhǔn):培養(yǎng)所致病菌非利奈唑胺抗菌譜范圍內(nèi);因過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫中途停藥無法評價其療效者;治療3 d病情無好轉(zhuǎn)或惡化者。共入選患者30例，均進(jìn)行臨床療效及不良反應(yīng)評價，均為男性，年齡75～89歲，平均(78.4±5.3)歲;30例患者血肌酐均高于正常水平，在112 ～389 μmol·L-1，平均(223.0 ±12.3)μmol·L-1，均有一項(xiàng)或多項(xiàng)基礎(chǔ)疾病，伴慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)者 13例，心血管疾病20例，糖尿病12例，惡性腫瘤5例;社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)12例，醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)18例。30例患者均于本組試驗(yàn)前，從其痰標(biāo)本中分離到MRSA。

1.2 給藥方案 采用利奈唑胺針劑(商品名:斯沃，美國輝瑞公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20060289)。每次 600 mg，靜脈滴注，q12 h，bid，療程 14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 收集病程記錄中患者的癥狀及體征變化。①病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)，治療前及療程結(jié)束后行痰液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)鑒定及藥物敏感試驗(yàn)，采用自然咯痰法及吸痰器留取痰液標(biāo)本。痰培養(yǎng)按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》，采用法國生物梅里埃全自動細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定，藥物敏感試驗(yàn)采用微量肉湯稀釋法及K-B紙片擴(kuò)散法，按美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(national committee for clinical laboratory standards，NCCLS)2002年標(biāo)準(zhǔn)判斷。②用藥初期和停藥后行胸部CT掃描(病灶局部行高分辨率CT)或胸部X線檢查。③用藥初期的血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，血?dú)夥治龅葯z查，用藥后7 d以及治療結(jié)束時復(fù)查的各項(xiàng)指標(biāo)。④詳細(xì)記錄治療期間發(fā)生的全身不良事件，包括發(fā)生時間、表現(xiàn)、程度、處理及轉(zhuǎn)歸。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按中華人民共和國衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行療效的判定。痊愈:感染癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:臨床癥狀、體征有改善，實(shí)驗(yàn)室檢查未恢復(fù)正常，細(xì)菌學(xué)檢查仍為陽性;無效:用藥后病情無好轉(zhuǎn)或有加重，需使用其他抗生素。總有效率(%)=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.5 細(xì)菌學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按病原菌清除、假設(shè)清除、未清除、替換和再感染5級評定。清除:治療結(jié)束后1 d所取標(biāo)本中無致病菌;假設(shè)清除:治療后患者的病情顯效但不能收集到培養(yǎng)標(biāo)本，其治療前的標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)必須是陽性;未清除:治療后所有原致病菌仍存在;替換:原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)到其他細(xì)菌，臨床無癥狀且不需要治療;再感染:原致病菌被清除，但培養(yǎng)出一種需要治療的新病原菌。

1.6 不良反應(yīng)評價 抗菌藥物的不良反應(yīng)按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)5級進(jìn)行評定。以前3者統(tǒng)計藥物不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示;計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示。

2 結(jié)果

2.1 體溫 30例患者均存在不同程度發(fā)熱，體溫37.5～40.0℃，平均于治療后(5.0±1.6)d體溫降至正常。

2.2 臨床癥狀 30例患者中有21例存在明顯的咳嗽及咯痰癥狀，癥狀改善平均時間(4.7±1.6)d。

2.3 影像學(xué)檢查 30例患者中19例于治療前后行胸部CT檢查，11例于治療前后行胸部X線檢查，胸部X線片或胸部CT均提示治療后炎癥部分消散或吸收。

2.4 血常規(guī) 外周血白細(xì)胞計數(shù)＞10.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比＞70%有22例，另外8例血常規(guī)正常，治療后24例白細(xì)胞計數(shù)及中性粒百分比降至正常。

2.5 療效 痊愈17例，顯效12例，進(jìn)步1例，無一例無效，臨床總有效率為96.7%，對細(xì)菌的清除率為86.7%。

2.6 對腎功能的影響 用藥前血肌酐平均水平為223 μmol·L-1，用藥后降至 143 μmol·L-1，其中 17 例患者腎功能一定程度好轉(zhuǎn)。

2.7 不良反應(yīng) 30例患者中3例有輕度頭痛，4例出現(xiàn)惡心、輕度腹瀉，患者尿常規(guī)治療前后無明顯變化，肝功能治療前后無明顯變化，血常規(guī)中有4例血小板治療前正常，治療10 d后下降到(50～80)×109·L-1，無出血傾向，停藥7 d后恢復(fù)正常，1例出現(xiàn)全血常規(guī)降低，停藥15 d后恢復(fù)正常，其余病例無變化，無一例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中途停藥。不良反應(yīng)發(fā)生率26.7%。

3 討論

肺炎是最主要的感染性疾病之一，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，金黃色葡萄球菌是院內(nèi)肺炎及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的最主要的致病菌之一，尤其是其中的MRSA，醫(yī)源性MRSA感染特別常見于老年人和危重患者［1］。不僅如此，MRSA感染還延長住院時間，增加住院費(fèi)用，以往臨床上主要應(yīng)用糖肽類抗生素(主要包括萬古霉素和替考拉寧)治療嚴(yán)重的MRSA感染，但糖肽類用于治療嚴(yán)重MRSA感染存在局限性:潛在的毒副作用，需胃腸外給藥(無口服劑型)，故治療嚴(yán)重葡萄球菌感染需要全新類別藥物替代糖肽類［2］。利奈唑胺(斯沃)是全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床的唑烷酮類抗菌藥，具有獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制，阻斷細(xì)菌核糖體蛋白合成(阻止70S始動復(fù)合物形成)，與其他類抗菌藥物之間幾乎沒有交叉耐藥性，對大多數(shù)臨床重要的G+菌有效，口服生物利用度近100%，按600 mg，q12h劑量給藥耐受性較好［3］。隨著年齡的增長，老年人腎小球?yàn)V過率逐漸下降，以及腎動脈硬化、腎基底膜增厚等退行性病變，使有效腎單位數(shù)明顯減少，從而導(dǎo)致腎排泄功能減退，很多抗菌藥物在老年使用時受到限制［4］。基于以上原因，對于老年人的 MRSA感染，選擇既有效又安全的抗菌藥物尤為重要。

筆者在本研究回顧性總結(jié)2 a多臨床高齡慢性腎功能不全患者使用利奈唑胺的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該藥物在治療高齡患者M(jìn)RSA感染時，療效確切，總有效率高，沒有無效病例出現(xiàn)，對細(xì)菌清除率高。當(dāng)血肌酐水平升高時，腎小球?yàn)V過率已下降至正常水平的1/3以下，而通過本研究發(fā)現(xiàn)，用藥后非但沒有出現(xiàn)腎功能損害加重，其中17例患者腎功能還有一定程度好轉(zhuǎn)，血肌酐平均水平用藥后下降，分析原因考慮是患者由于感染造成肌酐水平升高，感染得到有效控制后腎功能隨之好轉(zhuǎn)。而且治療過程中并未對利奈唑胺劑量進(jìn)行調(diào)整。目前研究顯示，無論腎功能如何，給藥后患者具有相似的利奈唑胺血濃度，因此無需對腎功能不全者調(diào)整劑量［5］，這與本研究結(jié)果是一致的。

利奈唑胺的兩種主要的無活性代謝產(chǎn)物(PNU-142586和PNU-142300)在腎功能不全的患者中可能蓄積，蓄積量與腎功能不全的嚴(yán)重程度呈正比［6］，其蓄積所致臨床意義目前尚無相關(guān)研究，這兩種代謝產(chǎn)物都可以被透析所清除［7］，故建議臨床醫(yī)生對嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)權(quán)衡這些代謝產(chǎn)物可能帶來的風(fēng)險。筆者在本研究選擇的患者在用藥期間也出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，與以往報道［8］相同的是用藥后出現(xiàn)了可恢復(fù)的血小板下降，其中1例的下降水平達(dá)到30%，但沒有導(dǎo)致出血，在停藥后7 d均有恢復(fù)，另外1例出現(xiàn)血常規(guī)三系減少，其中白細(xì)胞計數(shù)2.45×109·L-1，紅細(xì)胞計數(shù) 2.96 ×1012·L-1，血小板計數(shù)56 ×1012·L-1，該例患者入選之前就存在白細(xì)胞及紅細(xì)胞輕度減少，停藥15 d后恢復(fù)至治療前水平，中途根據(jù)血液科會診意見給予藥物治療，另外一些患者出現(xiàn)以惡心為主要表現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)，均可以忍受，未給予臨床處理，該反應(yīng)考慮可能與藥物有關(guān)。

綜上所述，利奈唑胺治療 MRSA感染時，有多種給藥方式選擇，療效確切，可作為治療高齡慢性腎功能不全患者M(jìn)RSA感染的選擇用藥。

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