徐玉玲，凌 婭，肖 偉，王振中，劉 濤

江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，連云港 222001

新藥開發(fā)被視為一國醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力的體現(xiàn)，我國政府對新藥研發(fā)也十分重視，從第一部《藥品管理法》于1984年頒布實施，到目前執(zhí)行的《藥品注冊管理辦法》（2007年10月1日由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實施），對新藥的定義幾經(jīng)修訂，從“我國未生產(chǎn)的藥品”到目前定義為“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。

新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)、藥理、臨床、醫(yī)學(xué)倫理等各個相關(guān)學(xué)科的相互配合與協(xié)作，其過程受國家相關(guān)政策、人類社會健康衛(wèi)生的需要等因素的影響。由于影響因素眾多，新藥研究的成功率也較低，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，過去整個制藥行業(yè)從臨床Ⅱ期進入Ⅲ期的成功率平均達到 40%，而如今這一數(shù)字已降至25%[1]，即使被批準上市的藥物中,只有三分之一能被市場所接受，因此只有克服及把握好新藥研發(fā)中的難點與關(guān)鍵點，新藥研發(fā)才有可能取得包括市場銷售等方面的成功。而目前認為，新藥研發(fā)過程不僅僅是指按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行的生產(chǎn)前研究，也包括藥品在上市后的Ⅳ期臨床研究及臨床再評價研究，現(xiàn)就其進行扼要的論述。

1 立項研究

可行性研究是新藥立項中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，影響因素多，涉及面廣，因此調(diào)研的內(nèi)容也非常多，主要涉及：①市場分析與預(yù)測主要是研究市場現(xiàn)狀、市場容量、市場競爭、市場預(yù)測等情況，需要的信息主要是疾病流行病學(xué)信息、藥品品種市場銷售的統(tǒng)計數(shù)據(jù)、患者和醫(yī)生的用藥特點、政策法規(guī)等信息；②技術(shù)可行性分析主要是分析項目擬采用技術(shù)的先進性和可靠性及國內(nèi)外技術(shù)發(fā)展趨勢，需要的是技術(shù)研究開發(fā)現(xiàn)狀與趨勢的信息、專利信息等；③政策環(huán)境分析主要是指對知識產(chǎn)權(quán)情況、行政保護情況和國家的一些相關(guān)政策法規(guī)的影響進行研究，需要的信息主要是專利信息、國家新藥申報審批信息、新藥行政保護信息、中藥品種保護信息等；④項目風(fēng)險分析主要是對項目在市場技術(shù)和政策方面所面臨的瓶頸問題及風(fēng)險大小進行分析[2]。

一些新藥項目往往由于立項前調(diào)研工作做得不夠好，在未作充分調(diào)查的基礎(chǔ)上不是由于技術(shù)可行性不行而不得不中止，就是由于不符合相關(guān)的市場規(guī)律得不到市場的確認而失敗，這些情況不乏慘痛的教訓(xùn)。比如2007年10月19日，輝瑞公司宣布停止其新藥吸入性胰島素（Exubera）的市場銷售，除了其他原因之外，很多醫(yī)生和患者不習(xí)慣吸入性給藥，因此Exubera在輝瑞公司大力推銷的情況下，2007年第二季度全球銷售額僅僅400萬美元，盡管輝瑞花費重金做了大量宣傳，但仍然無法扭轉(zhuǎn)銷售頹勢，為了避免更多的損失，輝瑞新任執(zhí)行總裁（CEO）及董事會痛定思痛，決定停止Exubera的全球銷售。其損失高達28億美元[3]。

2 知識產(chǎn)權(quán)研究與保護

新藥研究因具有風(fēng)險高、周期長的特點，所以目前開發(fā)一種新的化學(xué)藥物要花費8～10億美元之巨，而每上市10種新的藥品，平均只有3種能夠盈利，其中只有一種盈利較多，而且，從藥物的篩選到最終產(chǎn)品上市，往往要長達10年以上的時間。因此，新藥開發(fā)對知識產(chǎn)權(quán)保護的依賴性高于其他行業(yè)。

一般認為，藥物研發(fā)大致分為基礎(chǔ)研究、開發(fā)研究、產(chǎn)品生產(chǎn)、市場銷售幾個階段。各階段都與知識產(chǎn)權(quán)有關(guān)，只不過涉及種類、關(guān)系大小、影響強弱不同。其中，專利法是最主要的法律，它管理著新藥研發(fā)的全過程，起著決定性作用。目前，全球所上新藥與其它行業(yè)的新產(chǎn)品相比，數(shù)量越來越少，開發(fā)難度越來越大。但一個新產(chǎn)品一旦開發(fā)成功，不僅可為人類戰(zhàn)勝疾病恢復(fù)健康和延長生命作出貢獻，而且還可為開發(fā)成功的單位以及經(jīng)銷商帶來巨額利潤。這也正是國內(nèi)外企業(yè)十分重視知識產(chǎn)權(quán)保護戰(zhàn)略的根本原因。

但是，對新藥項目的知識產(chǎn)權(quán)保護并非容易，它涉及到處方、工藝、質(zhì)量標準及臨床運用等諸多方面的問題，一個方面考慮不周，其權(quán)利很有可能被其他企業(yè)通過申請專利占有，從而使其利益受到損害；另外由于申請專利經(jīng)歷時間長，而包括中國在內(nèi)的專利法的時限是20年，因此，某藥物一旦申請專利并確定了申請日,無論將來是否獲得專利權(quán),其保護期已進入倒計時狀態(tài)。開發(fā)時間越長,所剩的有效專利保護期越短(即從批準上市至專利期結(jié)束的時間)，甚至出現(xiàn)“0”保護(即新藥上市專利過期)。如何確定申請的時間點，對于保護產(chǎn)品的利益有著很大的關(guān)系，國外在這方面已有慘痛教訓(xùn)，如胺碘酮 （Cordarex）其專利到期時間為1979年11月24日，但其被批準上市的時間卻是1981年9月28日，因此，該品種上市后立即被其他企業(yè)仿制成“me—too藥”，原創(chuàng)企業(yè)的投入沒有得到實質(zhì)性的回報，除去其社會意義而言，對于研發(fā)企業(yè)該項目是一個徒勞無利的項目。除外，典型例子還有溴哌利多（Impromen）、氟尼縮松（Bronalide）、司谷氨酸（Naaxia）、氯屈瞵酸（Ostac）等[4]。另外對產(chǎn)品的再研究的知識產(chǎn)權(quán)繼續(xù)維護、何時在其他國家和地區(qū)申請專利、如何與其他侵權(quán)企業(yè)打官司等問題，都是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，需要綜合考慮與處理。前一段時間鬧得沸沸揚揚的“偉哥”專利糾紛就是一個很好的例子。

3 研究過程規(guī)范化管理

藥物開發(fā)是一個有邏輯、有步驟的復(fù)雜過程，從實驗室研究到新藥上市要經(jīng)過合成提取、生物篩選（精制），藥理、毒理等臨床前試驗、制劑處方及穩(wěn)定性試驗、生物利用度測試及其放大試驗等一系列過程，還需要經(jīng)歷人體臨床試驗、注冊上市和售后監(jiān)督等諸多復(fù)雜環(huán)節(jié)。這樣的一個系統(tǒng)工程，可能由研發(fā)企業(yè)或項目承擔(dān)單位來負責(zé)，更多的是由多個機構(gòu)配合 （也稱合同研究組織，CRO）一起完成。因此，能否進行有效的項目管理，對項目的成敗起著關(guān)鍵作用。

新藥研究的項目管理包括以下幾個方面：藥學(xué)研發(fā)過程是否按照相關(guān)的規(guī)范和技術(shù)指導(dǎo)要求進行，是否符合生產(chǎn)實際；藥理研究是否按照GLP的要求進行；臨床研究（生物等效研究）是否按照GCP規(guī)范的要求進行；研究中的原始記錄的保存是否符合相關(guān)的規(guī)定等。鑒于研究機構(gòu)和研究人員由于各種原因在研究過程中存在不規(guī)范的地方，而這些不規(guī)范可能導(dǎo)致整個研究項目的失敗，如藥品的穩(wěn)定性不符合要求，工藝不能放大生產(chǎn)，質(zhì)量標準不能有效地控制成品的質(zhì)量，藥理研究過程設(shè)計的指標不夠、劑量不符合要求，臨床研究過程不符合相應(yīng)的倫理學(xué)要求，檢測數(shù)據(jù)不真實、不完善等，不能保證藥品安全、有效、穩(wěn)定及質(zhì)量可控，從而加大了研發(fā)成本，延誤研發(fā)的最佳時機，使企業(yè)或組織單位喪失潛在的知識和技術(shù)優(yōu)勢，從而使整個項目失去了其立項意義。

在我國，2007年，由于新藥研發(fā)過程不規(guī)范，經(jīng)過監(jiān)管部門核查后，導(dǎo)致被退審的項目達7300多個[5]。另外，我國的藥品要進入國際市場，要充分了解國內(nèi)外政府監(jiān)管部門的特點，從而對項目進行有針對性的管理。在我國中藥新藥申請臨床研究時，一般不需要申請Ⅰ期臨床試驗，但必須一次性提交申請Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗所需的所有藥動學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、臨床方面的資料；而美國FDA在提交IND后就可以進行初始的臨床試驗，并根據(jù)臨床進展的情況和階段的不同，來決定需要補充哪些實驗研究資料和數(shù)據(jù)[6]。美國FDA的這種管理方式可降低申請者在資金投入上的風(fēng)險，鼓勵新藥研究。我們在國外進行新藥申請時，如果充分利用好這些政策與方法，就可以降低項目風(fēng)險，節(jié)約研發(fā)成本。

4 藥品上市后再評價

新藥研發(fā)是一個長期的過程，由于在上市前研究的局限性（如研究時間不夠充分、樣本量不夠大），各國都要求對新上市的新藥進行再研究和再評價，主要的方法和手段是在更大的范圍內(nèi)進行Ⅳ期臨床研究或不良反應(yīng)監(jiān)測，以得到該藥的更全面的信息。隨著科技的進步，新藥上市后由于療效不可靠、有以前未知的或比已知的更嚴重的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生時、或其他的使用該藥風(fēng)險大于利益等時，藥品就面臨修改說明書、退市再評價或被撤消批準文號等風(fēng)險。

在美國，F(xiàn)DA對ADR的反應(yīng)為采用了一套五級篩選模式[7]。據(jù)統(tǒng)計，對ADR的由于種種原因，有70%的新藥上市后安全性研究沒有開展[8]，而且這些品種上市后臨床驗證可能要花數(shù)年的時間才能完成，因此可能延誤對ADR信號的及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，因此相當(dāng)大的一部份藥物還可能面臨退市的風(fēng)險。例如，在我國，2000年11月16日，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)的“康泰克”，由于可能有增加患“出血性中風(fēng)”的危險，被國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）強行退市，直接經(jīng)濟損失達6億多元人民幣；在美國，用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的選擇性環(huán)氧化酶抑制藥萬絡(luò)(羅非昔布)，于1999年5月20日獲準上市后，由于安全性臨床驗證證實長期服用高劑量萬洛有增加嚴重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，2004年9月30日默克(Merck)公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回，其損失達20多億美元[9]。

由于產(chǎn)品的再研究和再評價在藥品銷售的同時進行，如何對評價結(jié)果作出正確的反應(yīng)，從而降低項目給企業(yè)帶來的風(fēng)險是一個值得慎重對待的問題。由于加替沙星對具有心電圖QT間期延長的高危因素患者、電解質(zhì)紊亂患者和使用明顯有QT間期延長的藥物（如三環(huán)類抗抑郁藥等）的患者，存在著潛在的風(fēng)險，2006年，百時美施貴寶公司主動宣布了“關(guān)于加替沙星的退市聲明”。雖然這一舉動引來不少爭議，但企業(yè)主動放棄該項目就是一種很好的危機公關(guān)的行為，避免了被FDA強行退市對企業(yè)引起的連鎖反應(yīng)。由于全球范圍內(nèi)，隨著人們對藥品不良反應(yīng)認識的重視，加拿大醫(yī)學(xué)會甚至呼吁成立一個獨立的新機構(gòu)來負責(zé)藥物安全性監(jiān)督[10]。

維C銀翹片在我國作為一種常用藥已上市多年，2010年9月19日，我國SFDA發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報（第32期），要求關(guān)注中西藥復(fù)方制劑的安全性問題，其不良反應(yīng)包括皮膚及附屬器、多形紅斑型藥疹、肝功能異常、過敏性休克、昏厥、間質(zhì)性腎炎、溶血性貧血等。

2010年10月15日我國SFDA及時組織相關(guān)專家對羅格列酮及其復(fù)方制劑在我國臨床使用的安全性進行了評估，并發(fā)布通知，對于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評估心血管疾病風(fēng)險，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。

中藥注射液是我國特有的藥品，由于其適應(yīng)證的選擇主要以臨床急、重癥為主，同時對于治療心腦血管、抗腫瘤、清熱解毒、類風(fēng)濕等疑難雜癥也有一定的優(yōu)勢，因此在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，2005年國內(nèi)中藥注射劑市場銷售額已達到81.2億元。但是，近年來其ADR時有發(fā)生，中藥注射劑的安全性問題越來越引起人們的重視。中藥注射液引起的ADR的幾率較大，在臨床上的ADR明顯多于其他劑型：根據(jù)文獻統(tǒng)計，1960～1993年780篇3009例中藥ADR報道中，注射劑引起的僅占6.3%；1990～1999年460篇1291例中藥ADR報道中，注射劑引起的占55.62%；中藥注射劑的ADR類型主要以過敏反應(yīng)（44.6%）和過敏性休克（22.8%）為主。特別是近年來，大量ADR事件頻頻出現(xiàn)，如2006年的魚腥草注射液事件、2008年的刺五加注射液事件、茵梔黃注射液事件及2009年的雙黃連注射液事件，使醫(yī)生、患者及社會大眾對中藥注射液的安全性、有效性產(chǎn)生了較大的疑慮，在學(xué)術(shù)界甚至出現(xiàn)了取消中藥注射劑的說法，影響了中藥注射劑的發(fā)展。

2009年1月，我國SFDA頒發(fā)《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，要求全面開展中藥注射劑安全性再評價工作，通過開展中藥注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評價、評價性抽驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價和再注冊等工作，進一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用秩序，力求消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全。同年7月我國SFDA頒發(fā)《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》(國食藥監(jiān)辦[2009]359號)、《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點》及《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》，對于一些臨床無使用價值的品種，國家將直接取消其標準，不予以再評價（如取消了人參莖葉總皂苷注射液、炎毒清注射液的標準）。對于一些臨床上有使用價值的品種，則要求分批進行評價，包括雙黃連注射液、參麥注射液、魚腥草系列制劑等。

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[2] 刁天喜，吳曙霞，鄭 力.新藥項目可行性研究與藥學(xué)信息資源利用[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志，2006，(5):324-5.

[3] John Simons How the Exubera debacle hurts Pfizer FORTUNE Magazine October 192007.

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[5] 邵明立.在全國產(chǎn)品質(zhì)量和食品安全專項整治第三次現(xiàn)場會議上的發(fā)言[EB/OL].2007-12-5.

[6] 王智民，任 謙.美國FDA《植物藥品企業(yè)指南》的技術(shù)要求與我國中藥新藥技術(shù)要求的比較研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中藥現(xiàn)代化，2001，3(5)：46.

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