申國慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

近十年，我國制藥工業(yè)飛速發(fā)展，為市場提供了商品化的各類制劑，致很多醫(yī)院關(guān)停了院內(nèi)制劑室。而有皮膚科特色的醫(yī)院其院內(nèi)外用制劑非但沒有萎縮，則仍然是患者信賴、臨床依賴的治療用藥，并成為醫(yī)院特色的重要組成部分。究其何因？本文從皮膚疾病的特殊性與醫(yī)院外用制劑內(nèi)在的順應(yīng)性作一簡述，評估其臨床治療特色和優(yōu)勢，分析制劑未來趨向。

1 緊貼皮膚疾病治療的特殊性

與內(nèi)外科疾病可通過調(diào)整劑量或手術(shù)等多途徑治療不同，皮膚病治療主要是依賴藥物，尤其是外用藥，其外用藥占到總治療用藥的40%[1]。皮膚病外用藥治療的特殊性表現(xiàn)為即使是同一種病，又分出疾病的亞型，分疾病的急慢期，分部位，分個體。在這一原則下選擇劑型，選擇濃度，選擇適宜基質(zhì)的外用藥，具有治療細化性和很強的個體性。如皮膚感染大量滲液時，需選擇抗感染藥物的油劑或油膏劑，促進創(chuàng)面的生長，同時可阻隔外層空氣減少污染；當(dāng)滲出液減少后選擇乳劑或凝膠劑，再后使用油狀糊劑，軟化皮痂等，通過細微的調(diào)整來完成一個圓滿系統(tǒng)的治療過程。又如，發(fā)生在腋下、陰囊等皺褶部位的皮炎用藥就不同于四肢和腹背處；女性、嬰幼兒的膚質(zhì)不同于男性或老人，這就需要有相同藥物不同基質(zhì)或不同藥物相同基質(zhì)的制劑供臨床治療選擇，以確保皮屑厚的部位藥物能滲透，而皺褶部位用藥無刺激和無體內(nèi)吸收，達到用藥安全合理的目的。

醫(yī)院外用制劑源于臨床，緊貼治療需要，醫(yī)生熟悉其性質(zhì)，對復(fù)雜疾病用醫(yī)院制劑得心應(yīng)手，其療效的確切大大提高了醫(yī)院的知名度和整體醫(yī)療效果，患者用藥的依從性普遍很高。如我院咨詢電話的80%為制劑求助，足以反映患者對醫(yī)院制劑的認可度，是醫(yī)院品牌的重要組成部分。這也是至今全國有影響的皮膚專科得以保留制劑室、還在生產(chǎn)有特色的院內(nèi)制劑的緣由。

2 醫(yī)院外用制劑特色和優(yōu)勢

2.1 延續(xù)了傳統(tǒng)劑型

保留傳統(tǒng)劑型是醫(yī)院外用制劑的一大特色，這些劑型是經(jīng)典的老劑型，盡管生產(chǎn)工藝復(fù)雜，用量小，但劑型作用特點明顯，如糊劑、油劑、棒劑和硬膏劑等，是臨床治療需要而市售產(chǎn)品無法替代的劑型。如糊劑含大量粉末，劑型本身就具有吸收滲液保護創(chuàng)面的作用，皮膚病臨床大量亞急性的皮損都需要這些性質(zhì)緩和、刺激性較小的劑型給予配合治療，這些劑型常常在皮膚疾病治療中還起著畫龍點睛之功。又如長期使用糖皮質(zhì)激素和抗感染藥，患者整個口腔易引發(fā)白色念珠菌的感染，無法吞咽，極其痛苦。市售口腔用藥劑型有溶液劑和貼劑，溶液劑可以充盈整個口腔，但藥物附著性差，達不到治療效果；貼劑則僅適用于局部的小面積創(chuàng)口。醫(yī)院保留的膠漿劑型，把抗真菌藥物制成膠漿讓患者通過裹敷粘布于口腔黏膜，使藥物與黏膜充分接觸，克服了溶液劑頻繁漱口、用藥依從性差的問題，又獲得滿意的治療效果。這些劑型用量小，一般生產(chǎn)企業(yè)從成本與市場考慮確難以推出，只能由醫(yī)院制劑來承擔(dān)或傳承。

2.2 發(fā)揮了藥物濃度改變作用不同的特性

皮膚外用藥的另一大特點是通過藥物濃度的改變產(chǎn)生多種治療用途。醫(yī)院外用制劑就是靈活的將其發(fā)揮到極致。如水楊酸1%～3%濃度具有角質(zhì)促成作用，可使皮膚角質(zhì)層恢復(fù)正常，并有止癢作用；5%～10%濃度具有角質(zhì)溶解作用，通過溶解細胞間粘結(jié)物而減少角質(zhì)層細胞間粘附，或通過降低角質(zhì)層的pH值而提高水合作用和軟化作用，導(dǎo)致角質(zhì)松解而脫屑；20%以上濃度有腐蝕作用；低于0.3%濃度對革蘭陽性和革蘭陰性細菌有抑菌作用；濃度≥0.1%還有光保護作用[2]。正是依據(jù)藥物不同濃度的藥理作用，結(jié)合皮損特性，通過周密配方設(shè)計的皮膚制劑用于臨床，滿足了不同疾病和不同皮損特性的治療需求。這種老藥出新、用藥簡單、低成本、安全性高的醫(yī)院制劑極受臨床追捧，醫(yī)生治療選擇用藥游刃有余。外用糖皮質(zhì)激素也是這樣。醫(yī)院外用制劑藥物濃度常低于市場同類藥品，長期臨床使用驗證，其療效確切，臨床認可度高。

這種系列濃度外用藥市售藥品是難尋的，就是醫(yī)院這種多濃度規(guī)格的制劑，臨床用量也是差異很大的。盡管如此，有些用量極少的老協(xié)定處方仍保留至今，體現(xiàn)了醫(yī)院制劑服務(wù)臨床的宗旨。

2.3 利用了聯(lián)合組方優(yōu)勢

與口服聯(lián)合用藥一樣，皮膚病的外用治療也體現(xiàn)了聯(lián)合用藥，其聯(lián)合機理完全建立在協(xié)同作用、減少副作用的實驗和應(yīng)用研究基礎(chǔ)上。如皮質(zhì)類固醇與維A酸的復(fù)方制劑：皮質(zhì)類固醇能抑制表皮角質(zhì)形成細胞及T細胞增殖，抑制白介素-1等的生成，抑制白細胞趨化性，但長時間使用會引起皮膚萎縮等不良反應(yīng)；維A酸能抑制表皮I型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶分化，同時也抑制角質(zhì)形成細胞增殖及抑制白細胞趨化性，單用有刺激性；兩者配合使用既作用相加又可消除彼此副作用，再輔以其他成分如角質(zhì)促成劑或保濕劑，對增厚的皮損可達到保濕、軟化角質(zhì)、促進藥物滲透，起到事半功倍的效果。這種2～3種藥物的復(fù)方組合是醫(yī)院制劑的配方優(yōu)勢，提高了治療效果，讓患者直接受益，增強了用藥的依從性。這種組方優(yōu)勢常成為無制劑室醫(yī)院的醫(yī)生所羨慕的，因多個單一藥物交給患者，讓其自行混合使用的效果不等同于復(fù)方制劑[3]。目前復(fù)方制劑新藥申報難度較大，醫(yī)院的制劑與市售藥相比更彰顯了用藥優(yōu)勢，這也是醫(yī)院豐厚的“知識產(chǎn)權(quán)”。

2.4 協(xié)同的基質(zhì)治療作用

皮膚外用制劑的基質(zhì)在皮膚病治療中有著雙重作用，既作為藥物的載體決定藥物的溶出速度，又起緩解或改善皮損狀況的作用。尤其是乳膏，其基質(zhì)本身就是一種潤膚劑，對皮膚有一定的水合增濕等保護作用。很多皮膚病初期多為皮膚表面保護層的破壞而引發(fā)的，保護好角質(zhì)層對治療和預(yù)防皮膚病都非常重要。院內(nèi)制劑在研制中特別強調(diào)基質(zhì)的協(xié)同增效作用和安全無刺激，其輔料的配比和組成都是經(jīng)過反復(fù)篩選并經(jīng)臨床觀察確定的。有例為證：數(shù)年前醫(yī)院制劑與市售藥品同時并存，患者自行使用了同種藥的市售和院內(nèi)制劑，后經(jīng)比較堅持只用醫(yī)院制劑治療，足以反映醫(yī)院制劑的基質(zhì)在療效中發(fā)揮的作用。正是醫(yī)生對院內(nèi)制劑配方基質(zhì)的熟悉，使之可無顧慮的選擇一些制劑作為其他藥物的稀釋劑，用于個體的臨床細微治療用藥。

3 滿足基本醫(yī)療的價格要求

目前國家基本醫(yī)療制度的服務(wù)定位是安全、有效、方便、價廉。醫(yī)院制劑的優(yōu)勢就是臨床療效確切，價格低廉，以保本微利為原則，重點解決臨床疾病治療需求。近幾年來，國家發(fā)改委控制藥品價格雖有所成效，但沒有根治有些藥品虛高定價的源頭。以常見皮膚病白癜風(fēng)治療外用藥為例，同屬光敏劑的藥物、相同包裝規(guī)格，醫(yī)院制劑每瓶價格為6元，市售藥品則為196元；又如治療色素斑的同種藥品不同濃度，市售濃度低，10 g包裝價格為176元，醫(yī)院制劑高濃度，40 g包裝價格僅6.8元。按理說醫(yī)院制劑配制量少、相對成本高，藥廠大批量生產(chǎn)成本低，藥廠多支出的是運輸和銷售成本，但兩者價格卻相差了32倍和25倍。類似這樣的例子還有很多，定價是否合理且不論，但醫(yī)院制劑在這方面已具有明顯的優(yōu)勢，患者看得起病也能用得起藥。這在各國醫(yī)藥費用超增長壓力的今天，我國還有一塊廉價的醫(yī)院制劑存在，這對安撫民心，緩解政府壓力，減輕患者負擔(dān)，不失為可貴的資源。

4 促進了醫(yī)藥研的互動

醫(yī)院制劑的存在，讓醫(yī)生與藥師多了一些主動交流的內(nèi)容。臨床醫(yī)生遇到治療棘手的用藥問題，會將治療用藥需求的構(gòu)想，通過藥師制劑研究的專長給予實現(xiàn)。這種互磋互促既提高了臨床用藥水平，滿足了臨床治療的需要，也推進了醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的發(fā)展。很多療效肯定、有特色的制劑就是在這種互動中萌生，逐漸成為具有研發(fā)前景的新藥。這種跟蹤科學(xué)前沿，了解臨床所需，快速獲得患者療效反饋，得以不斷完善組方和工藝所形成的醫(yī)院制劑，是單一研究所或企業(yè)不可替代的，資源非常寶貴，具有一定的潛能和優(yōu)勢。作為新藥創(chuàng)新的搖籃之一，醫(yī)院制劑所起的作用功不可沒。

5 外用制劑的未來趨向

近年來我國皮膚科外用藥有所發(fā)展，但與內(nèi)服藥相比還是相對滯后的。特色品種不多，滿足不了皮膚疾病治療的特殊性要求。醫(yī)院外用制劑仍承擔(dān)著市場拾遺補缺、解決系統(tǒng)用藥的臨床任務(wù)。深究其發(fā)展也受很多因素制約：一是配制所需原料供應(yīng)鏈不穩(wěn)定，國內(nèi)的原料藥企業(yè)只面對制劑藥廠，原料包裝規(guī)格大、很難求得醫(yī)院需要的小包裝；有些獨家生產(chǎn)的原料無序提價，即使虧本配制都難以獲得，嚴重影響著臨床用藥。其二，開發(fā)新制劑的動力不足，其化學(xué)藥申報基本類同于新藥要求，醫(yī)院單獨開發(fā)資金不足，若不與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)新藥，其化學(xué)藥的新制劑擴展將有限。其三，有市場必定有進入者。醫(yī)院外用制劑是臨床治療經(jīng)驗的成果，療效真實可信，具有市場前景。瞄準醫(yī)院外用制劑的企業(yè)已越來越多，一旦轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品其醫(yī)院制劑品種就會逐漸減少，隨著新藥的發(fā)展，部分制劑也會逐漸被替代。再者，醫(yī)院制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GPP）的推行和實施，投入加大效益倒掛嚴重，部分醫(yī)院會放棄制劑生產(chǎn)。故此，醫(yī)院制劑成為國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)興衰的縮影將是一個時間問題，但傳統(tǒng)和特色外用制劑因臨床需要將會繼續(xù)在?？漆t(yī)院傳承，為特殊疾病和特殊患者服務(wù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重視的是預(yù)防，皮膚病臨床需要更多集護膚和治療為一體的新藥。因此，開發(fā)皮膚用新原料藥，擴展皮膚外用藥的類別，深入進行外用劑型和基質(zhì)的研究，提升外用藥內(nèi)在質(zhì)量層次，是目前我國外用藥物研究的趨向。

[1] 申國慶，陳本鳳.我院2001年～2005年皮膚病用藥分析[J].中國藥房，2007,18(2):103-5.

[2] 靳培英.皮膚病藥物治療學(xué) [M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：730.

[3] 曹元華，崔盤根，申國慶.糖皮質(zhì)激素外用制劑與其他外用制劑混合及稀釋使用的探討 [J].臨床皮膚病雜志2008，37（7）：477-9.