陳 莉, 柏春美, 崔冬梅

(浙江工業(yè)大學 藥學院,浙江 杭州 310014)

2-氨基噻唑類化合物不僅是合成醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要中間體，也具有多種生物活性，近年研究發(fā)現(xiàn)含有2-氨基噻唑結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶激活劑，是治療Ⅱ型糖尿病的潛在藥物，逐漸引起人們的重視[1～5]。目前已證實在2-氨基噻唑環(huán)5位引入F原子[6]可有效阻止這類化合物在體內(nèi)氧化開環(huán)，降低其毒性[7,8]。

迄今為止，有關(guān)2-氨基-5-氟噻唑(5)的合成方法報道較少[9，10]，有的使用原料復(fù)雜，成本較高；也有從Boc-保護氨基噻唑出發(fā)使用叔丁基鋰作為催化劑直接合成的方法[11]，但是叔丁基鋰易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，在空氣中受熱分解釋出劇毒的光氣和氯化氫氣體；遇水、水蒸氣或乙醇劇烈反應(yīng)甚至爆炸，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，所以開發(fā)高效、安全合成5的方法具有重要的應(yīng)用價值。

本文以2-氨基噻唑(1)為起始原料，采用氨基保護、溴代、氟代、脫保護成鹽反應(yīng)合成了制備葡萄糖激酶激活劑的重要中間體——2-氨基-5-氟噻唑鹽酸鹽(5, Scheme 1),總收率55%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；Breker AC-80 250 MHz～500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

所用試劑均為化學純。

Scheme1

1.2 合成

(1) 2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑(2)的合成

在圓底燒瓶中依次加入1 1 g(10 mmol)的THF(10 mL)溶液，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)2.4 g(11 mmol),三乙胺1.7 mL(12 mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP) 1 mg,攪拌下于室溫反應(yīng)6 h。加二氯乙烷10 mL，用0.1 mol·L-1HCl調(diào)至中性，用二氯乙烷(3×5 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水NaSO4干燥，旋蒸脫溶，殘余物用正己烷重結(jié)晶得白色晶體2，收率88%, m.p.183 ℃;1H NMRδ: 11.82(br, 1H), 7.38(d,J=3.7 Hz, 1H), 6.88(d,J=3.7 Hz, 1H),1.57(s, 9H) 。

(2) 2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑(3)的合成

在圓底燒瓶中加入21.43 g(7.2 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液，冰浴冷卻,攪拌下緩慢滴加Br20.37 mL(7.2 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。加乙酸乙酯10 mL，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸脫溶，剩余物經(jīng)柱色譜[洗脫劑A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得白色固體3，收率85%;1H NMRδ: 6.99(s, 1H), 5.13～5.01(br, 2H), 1.40(s, 9H)。

(3) 2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑(4)的合成

在三口燒瓶中加入31.68 g(6 mmol)的THF(30mL)溶液，攪拌下于-78 ℃低溫槽中冷卻30 min;緩慢滴加丁基鋰1.5 mL(18 mmol)的正己烷(7.2 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h;滴加N-氟苯磺酰胺(Ⅰ)2.65 g(8.4 mmol)的THF(15 mL)溶液(30 min)，反應(yīng)2 h。加乙酸乙酯10 mL，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸脫溶，剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫劑A)分離得白色固體4，收率76%;1H NMRδ: 10.99(br, 1H), 6.91(d,J=2.5 Hz, 1H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 9H)。

(4)5·HCl的合成

在異丙醇(10 mL)中緩慢通入HCl氣體1 g(4.6 mmol),冷卻至0 ℃析出淡黃色固體，抽濾，濾餅用乙醚洗滌3次，用乙醇重結(jié)晶得白色固體50.64 g，收率96%;1H NMRδ: 8.79(br, 2H), 7.22(s, 1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的直接溴代反應(yīng)

我們曾嘗試在1的氨基沒有保護的情況下直接進行溴代反應(yīng)合成3，收率只有20%。該方法的缺點：(1) 乙酸作溶劑后處理較復(fù)雜且損失收率；(2) 在滴加Br2的乙酸溶液時有部分固體析出粘于壁上，使反應(yīng)不徹底；(3) 反應(yīng)收率過低。 故不采用此路線。

2.2 溶劑對合成3的影響

反應(yīng)條件同1.2(2),考察了溶劑對合成3的影響，結(jié)果見表1。從表1可以看出，用二氯甲烷作溶劑時收率最高(85%)；乙酸作溶劑不但后處理繁瑣，且收率較低(22%)；三氯甲烷作溶劑，毒性較高，收率中等(54%)。所以，合成3應(yīng)選二氯甲烷作溶劑。

表1 溶劑對合成3的影響*

*反應(yīng)條件同1．2(2)

2.3 反應(yīng)物摩比對合成4的影響

該步反應(yīng)運用正丁基鋰脫溴再氟代，反應(yīng)條件必須控制在嚴格無水無氧。反應(yīng)條件同1.2(3)，考察了反應(yīng)物摩比r[r=n(3) ∶n(Ⅰ)]對合成4的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，當r=1 ∶1時，有脫溴副產(chǎn)物產(chǎn)生，故產(chǎn)率偏低；當r=1.0 ∶1.4時，收率提高到76%；再增加Ⅰ用量收率升高幅度不大，故選擇r=1.0 ∶1.4。

表2 n(3) ∶n(Ⅰ)對合成4的影響*

*反應(yīng)條件同1.2(3);r=n(3) ∶n(Ⅰ)

3 結(jié)論

設(shè)計優(yōu)化了一種新的、可靠的合成路線，用于制備氟化雜芳香胺化合物，收率較高，相對文獻方法單步收率(36%[11])明顯改善，且操作簡便安全，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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