肖 森, 董 菁, 呂 霞, 施小新

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院,上海 200237)

他達(dá)那非(3a)及其類似物有很好的PDE5抑制活性，可以用于治療男性勃起功能障礙，近年來(lái)受到人們的廣泛關(guān)注[1，2]。這類含有哌嗪并四氫-β-咔啉結(jié)構(gòu)的化合物在C-6位和C-12a位有兩個(gè)手性中心，不同的異構(gòu)體對(duì)人體有不同的生理活性[3，4]，因此方便、高立體選擇性地合成他達(dá)那非類似物及其異構(gòu)體的方法顯得尤為重要。

本課題組[5，6]曾報(bào)道高立體選擇性、高收率合成他達(dá)那非12a-位差向異構(gòu)體{4a,化學(xué)名(6R,12aS)-6-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1′,2′ ∶1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮}及其類似物的方法。在此基礎(chǔ)上，本文報(bào)道1,2,3-三取代四氫-β-咔啉化合物(1a,1g,1h,1m,1o,1q,1s,1t)與伯胺(2a～2e)或仲胺(2f)在DMSO中反應(yīng)制得3a及其類似物(3b～3t);不經(jīng)處理，3在1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下完成C-12a-位差向異構(gòu)化，高立體選擇性地一鍋合成了4a及其類似物(4b～4t, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, MS和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WZZ-1S型自動(dòng)旋光儀;Bruker ADVANCE 500 MHz型核磁共振譜儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));NICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片);HP 5989A型質(zhì)譜儀;Elementar Vario EL Ⅲ型元素分析儀。所用試劑均為分析純。

1．2 4的合成(以4a為例)

CompabcdefghijR -OOMeR'MeEtn-BuBnHOCH2CH2-i-PrMeEtn-BuBn4收率/%92908585838590898687CompklmnopqrstR -OMeOMeOMen-hexPh -OMe -OEt -ClR'MeEtMeBnEtBnMei-PrBni-Pr4收率/%88868385878884828583

Scheme1

用類似方法制得4b～4t，表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[5]值比較，旋光符號(hào)相反，其余均相同。

2 結(jié)果與討論

2.1 胺的取代及環(huán)化反應(yīng)

以DMSO為溶劑，2為伯胺時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行迅速；2為仲胺時(shí)，取代及環(huán)化反應(yīng)也能在室溫下順利進(jìn)行，TLC能觀測(cè)到取代產(chǎn)物中間體的存在。

2.2 堿對(duì)異構(gòu)化反應(yīng)的影響

溶劑對(duì)異構(gòu)化反應(yīng)很重要，DMSO較其他溶劑(如乙酸乙酯、甲苯、苯等)反應(yīng)速度快很多。

以合成4a為例，考察了堿對(duì)C-12a-位差位異構(gòu)化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可以看出，堿用量大于1 eq就能完成轉(zhuǎn)化，弱堿(DBU， K2CO3等)比強(qiáng)堿(KOH， NaOH， NaOEt等)更適合，收率更高。

表1 堿對(duì)C-12a-位差位異構(gòu)化反應(yīng)的影響*

*反應(yīng)條件：堿1.5 eq(1.0 eq),反應(yīng)時(shí)間8 h(12 h),其余反應(yīng)條件同1.2

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