劉 斌, 解紅武, 馬菁菁, 郭雪紅

(天津醫(yī)學高等?？茖W校,天津 300222)

文獻[1,2]報道咖啡酸苯乙醇酯作為蜂膠抗腫瘤作用的主要活性成分，具有選擇性殺傷腫瘤細胞和明顯的抑制其生長作用，對人白血病、口腔鱗癌、乳腺癌、大腸癌、黑色素瘤等癌細胞具有明顯抑制增殖和誘導凋亡的作用。香豆素類化合物不僅能直接抑制癌細胞(如腎癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌等)，而且也可通過增強機體免疫功能產生抗癌作用。在臨床上，香豆素和7-羥基香豆素對惡性黑色素瘤、腎癌、前列腺癌有治療效果[3,4]。

本文采用藥物拼合原理, 以具有抗癌活性的香豆素代替咖啡酸酯中的苯乙醇部分合成了苯丙烯酸羥基香豆素酯類化合物(1a～1j, Scheme 1),以期找到療效更好的抗癌或預防癌變的藥物。1的結構經1H NMR和元素分析表征，其中1a,1c～1e為新化合物。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Inova 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；德國 Elementer Vario-EL型元素分析儀。

4-甲基傘形酮(4b)參照文獻[5]方法制備;其余所用試劑均為市售分析純。

Scheme1

1.2 合成

(1)3的合成(以3a為例)

在燒瓶中依次加入經研磨后的3,4-二羥基苯甲醛(2a) 13.8 g(100 mmol),丙二酸12.5 g(120 mmol)及吡啶1.25 mL，攪拌均勻后通N2，于95 ℃反應3 h(反應混合物熔化、發(fā)泡最后形成固體)。冷卻至室溫，壓碎后用水洗滌，乙醇重結晶得咖啡酸(3a)。

用類似方法合成3c,3e和3g(3i市購)。

表1 3的理化數據

(2) 1的合成(以1a和1c為例)

在三頸瓶中加入3a0.5 g(3 mmol)和氯化亞砜10 mL，回流反應2 h。減壓抽出氯化亞砜，剩余物溶于二甲苯(5 mL)得溶液A。

將傘形酮(4a) 1 g(6 mmol)在研砵中研細，懸浮于二甲苯(4 mL)中，N2保護下加熱至回流，攪拌下緩慢滴加溶液A(約100 min),反應15 min。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用乙醚、水洗滌，乙醇重結晶得E-3-(3,4-二羥基苯基)-2-丙烯酸傘形酮酯(1a)。

用類似方法合成1b。

在三頸瓶中加入氯化亞砜6 mL，加熱回流，攪拌下分批加入2-氯苯丙烯酸(3c) 1.5 g(8.2 mmol),回流反應20 min。減壓抽出氯化亞砜，分批加入4a0.9 g(5.6 mmol)至熱的反應物中，保持平穩(wěn)反應,加畢，加熱反應10 min。加吡啶0.25 mL，加熱10 min。冷卻至室溫，將固體碾碎，加水后放入冰箱中過夜，過濾，濾餅用冷水洗滌，氯仿/乙醇重結晶得E-3-(2-氯苯基)-2-丙烯酸傘形酮酯(1c)[6]。

用類似方法合成1d～1j。

1a: 淡黃色針狀晶體,收率68.9%, m.p.227.8 ℃(Dec);1H NMR(DMSO-d6)δ: 6.45～6.47(d,J=9.5 Hz, 1H, b-H), 6.49～6.52(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH), 6.79～7.34(m, 5H, ArH), 7.70～7.73(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH), 7.76～7.78(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.06～8.08(d,J=9.5 Hz, 1H, a-H), 9.28(s, 1H, OH), 9.72(s, 1H, OH); Anal.calcd for C18H12O6: C 66.67, H 3.73; found C 66.79, H 3.81。

1b: 淡黃色片狀晶體,收率69.2%, m.p.222.3 ℃(Dec);1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.46(s, 3H, CH3), 6.38(s, 1H, b-H), 6.49～6.52(d, 1H, =CH), 6.78～7.33(m, 5H, ArH), 7.70～7.73(d, 1H, =CH), 7.81～7.82(d, 1H, ArH), 9.21(s, 1H, OH), 9.78(s, 1H, OH); Anal.calcd for C19H14O6: C 67.45, H 4.17; found C 67.32, H 4.09。

1c: 白色晶體,收率70.7%, m.p.189.8 ℃～190.4 ℃;1H NMRδ: 6.41～6.43(d,J=9.5 Hz, 1H, b-H), 6.62～6.65(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH), 7.16～7.72(m, 7H, ArH), 7.71～7.73(d,J=9.5 Hz, 1H, a-H), 8.30～8.34(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH); Anal.calcd for C18H11O4Cl: C 66.17, H 3.39; found C 66.46, H 3.69。

1d: 白色晶體,收率72.5%, m.p.221.6 ℃～222.0 ℃;1H NMRδ: 2.45(s, 3H, CH3), 6.29(s, 1H, b-H), 6.62～6.65(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH), 7.17～7.71(m, 7H, ArH), 8.30～8.33(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH); Anal.calcd for C19H13O4Cl: C 66.97, H 3.85; found C 66.71, H 4.15。

1e: 白色晶體,收率72.4%, m.p.175.6 ℃～176.3 ℃;1H NMRδ: 6.40～6.42(d,J=9.5 Hz, 1H, b-H), 6.61～6.64(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH), 7.13～7.58(m, 7H, ArH), 7.70～7.72(d,J=9.5 Hz, 1H, a-H), 7.81～7.84(d,J=16.0 Hz, 1H, =CH); Anal.calcd for C18H11O4Cl: C 66.17, H 3.39; found C 66.43, H 3.57。

1f(重結晶溶劑：丙酮/乙醇): 白色晶體,收率77.7%, m.p.160.5 ℃～161.0 ℃;1H NMRδ: 2.45(s, 3H, CH3), 6.29(s, 1H, b-H), 6.62～6.65(d, 1H, =CH), 7.16～7.65(m, 7H, ArH), 7.82～7.85(d, 1H, =CH); Anal.calcd for C19H13O4Cl: C 66.97, H 3.85; found C 67.18, H 4.04。

1g: 白色晶體,收率73.0%, m.p.204.2 ℃～204.5 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 3H, OCH3), 6.40～6.42(d, 1H, b-H), 6.48～6.51(d, 1H, =CH), 6.95～7.57(m, 7H, ArH), 7.70～7.72(d, 1H, a-H), 7.85～7.88(d, 1H, =CH); Anal.calcd for C19H14O5: C 70.80, H 4.38; found C 71.08, H 4.41。

1h(重結晶溶劑：丙酮/乙醇): 白色晶體,收率74.3%, m.p.177.0 ℃～177.3 ℃;1H NMRδ: 2.45(s, 3H, CH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 6.28(s, 1H, b-H), 6.48～6.51(d, 1H，=CH), 6.94～7.64(m, 7H, ArH), 7.85～7.88(d, 1H, =CH); Anal.calcd for C19H14O5: C 71.42, H 4.80; found C 71.18, H 4.99。

1i(重結晶溶劑：乙酸乙酯/乙醇): 白色晶體,收率83.3%, m.p.155.5 ℃～155.8 ℃;1H NMRδ: 6.40～6.42(d, 1H, b-H), 6.62～6.65(d, 1H, =CH), 7.14～7.62(m, 8H, ArH), 7.71～7.72(d, 1H, a-H), 7.90～7.93(d, 1H, =CH); Anal.calcd for C18H12O4: C 73.96, H 4.14; found C 73.75, H 4.32。

1j(重結晶溶劑：乙酸乙酯/乙醇): 白色晶體,收率81.6%, m.p.155.6 ℃～156.1 ℃;1H NMRδ: 2.44(s, 3H, CH3), 6.27(s, 1H, b-H), 6.62～6.65(d, 1H, =CH), 7.16～7.64(m, 8H, ArH), 7.89～7.92(d, 1H, =CH); Anal.calcd for C19H14O4: C 74.50, H 4.61; found C 74.32, H 4.53。

2 結果與討論

合成咖啡酸羥基香豆素酯類的文獻方法是先將咖啡酸類化合物的酚羥基進行保護，再與氯化亞砜反應生成酰氯，然后與相應的羥基香豆素縮合，最后脫去保護基。這種方法步驟多、操作繁瑣、用時長、成本高。我們在實驗中發(fā)現，選擇合適的溶劑，控制反應速度、反應時間，咖啡酸類化合物的羥基可不需保護，直接制成相應的酰氯，再與羥基香豆素縮合即可得到目標產物。該方法既簡化操作、縮短反應時間、降低反應成本，又可獲得滿意的收率。

1在化妝品制劑中可作為UV濾光劑，還可用作合成藥物、農藥和香料中的中間體。1a,1c～1e為新化合物。

對1a和1b的合成方法作了改進?？Х人岬姆恿u基不需進行保護，制成酰氯后在二甲苯的回流狀態(tài)下，緩慢滴加至羥基香豆素類化合物中，通過縮合反應制得目標化合物。而對不含酚羥基的苯丙烯酸類化合物則采取將其制成相應的酰氯，再將羥基香豆素類化合物分次加入相應的酰氯中反應制得目標化合物。由于3,4-二羥基苯甲醛在其反應溫度下易發(fā)生氧化，反應中要注意用N2保護，否則會影響收率。

[1] 李雅晶,馮磊,胡福良. 蜂膠中的抗腫瘤成分及作用機理研究進展[J].國外醫(yī)學中醫(yī)中藥分冊,2005,27(4):199-211.

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