烏蘭輝, 楊 慧, 童元峰, 張 裴, 王冬梅, 吳 松

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)學院 藥學院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059;2. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥物研究所 衛(wèi)生部天然合成藥物重點實驗室,北京 100050)

鄰硝基苯酚在醫(yī)藥及染料領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛[1]。工業(yè)上大多采用過量的濃硫酸-硝酸作為催化劑和硝化試劑，雖然此試劑活性高、成本低[2]，但由于底物與酸不互溶，酸耗量大，不但存在反應(yīng)不易控制、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境、治理費用高等問題，同時還存在區(qū)域選擇性低的弊端[3]。另外，反應(yīng)過程大量放熱，產(chǎn)物屬易爆物質(zhì)，如果控制不當，爆炸隱患難以消除。

本文參照文獻[4]方法，采用平行合成法，以硝酸為硝化試劑，在兩相溶劑體系中對六種取代苯酚(1a～1f)進行硝化,制得對應(yīng)的鄰硝基苯酚(2a～2f, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證?？疾炝巳軇w系和溫度對硝化反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示在CH2Cl2/H2O或Et2O/H2O組成的兩相溶劑體系中于25 ℃～40 ℃反應(yīng)，硝化反應(yīng)具有良好的位置選擇性，并且收率較高。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3 型熔點儀(溫度計未校正);Mercury 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Agilent LC/MSD TOF型液-質(zhì)聯(lián)用儀;Radley RR 66600 UNIT型平行合成儀。

1a～1f, Alfa Aesar；其余所用試劑均為化學純。

1．2 1的硝化反應(yīng)(以1a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入2,4-二甲基苯酚(1a) 10 g(83 mmol),二氯甲烷150 mL和水100 mL,攪拌使其完全溶解；于0 ℃緩慢滴加65%硝酸5.5 mL(83 mmol)，滴畢,于25℃反應(yīng)(TLC監(jiān)測,展開劑:石油醚)。分液，有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥過夜，減壓回收溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)分離得2a10.6 g。

表1 1a～1f的硝化反應(yīng)

表2 2的表征數(shù)據(jù)

在類似條件下完成1b～1f的硝化反應(yīng)，詳細實驗條件與結(jié)果見表1,表征數(shù)據(jù)見表2。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑對硝化反應(yīng)的影響

有機溶劑-水體系選用得當不但可以有效遏制氧化副反應(yīng)，還可以改變硝基異構(gòu)體的比例。

于25 ℃反應(yīng)3 h,其余反應(yīng)條件同1.2，考察不同有機溶劑對硝化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，2a和2d在二氯甲烷中收率最高；2b,2c,2e和2f在乙醚中的收率最高，說明2a和2d在二氯甲烷中進行硝化反應(yīng)的區(qū)域選擇性好，而2b,2c,2e和2f在乙醚中的區(qū)域選擇性好。但因乙醚沸點低，如果產(chǎn)率相差不大時為安全考慮可選二氯甲烷替代乙醚。

表3 溶劑對1硝化反應(yīng)的影響*

*于25 ℃反應(yīng)3 h,其余反應(yīng)條件同1.2

表4 溫度對1硝化反應(yīng)的影響*

*CH2Cl2/H2O溶劑體系，反應(yīng)時間3 h,其余反應(yīng)條件同1.2

2.2 溫度對硝化反應(yīng)的影響

CH2Cl2/H2O溶劑體系，反應(yīng)時間3 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溫度對硝化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，2a,2d和2e的最大收率在25 ℃;2b和2f在30 ℃時收率最高，2c的收率在40 ℃時才達到最大值。值得注意的是，2d在25 ℃時收率為86%，升至30 ℃時反應(yīng)體系顏色明顯變深，收率僅為20%。由此可見，溫度對硝化反應(yīng)影響很大。

[1] Khursheed K, Gupta S K. Effects of alternative carbon sources on biological transformation of nitrophenols[J].Biodegradation,2002,13(5):353-360.

[2] 李春圓,白銀娟,朱英俊,等. 水相中取代苯酚的硫酸氫鈉/硝酸鈉硝化反應(yīng)[J].合成化學,2007,15(3):347-349.

[3] Olah G A, Kuhn S J. Aromatic substitution Ⅻ:Steric effects in nitronium salt nitrations of alkylbenzenes and hallobenzenes[J].J Am Chem Soc,1962,84:3684-3687.

[4] Bigdel M A, Heravi M M, Nemati F. Mild and selective nitration of phenols by zeofen[J].Synth Commun,2007,37:2225-2230.

[5] Gao M Z, Wang M, Hutchins G D,etal. Synthesis of new carbon-11 labeled benzoxazole derivatives for PET imaging of 5-HT3 receptor[J].Eur J Med Chem,2008,43:1570-1574.

[6] Albert H E, Firestone Tire, Rubber Co,atal. Some new amino alkylphenols[J].J Am Chem Soc,1954,(76):4985-4988.

[7] Poirier J M, Vottero C. Mononitration de phenols par des nitrates metalliques[J].Tetrahedron,1989,45(5):1415-1422.

[8] Vinsova J, Cermakova K, Tomeckova A,etal. Synthesis and antimicrobial evaluation of new 2-substituted-5,7-di-t-butylbenzoxazoles[J].Bioorg Med Chem,2006,14(17):5850-5865.

[9] Young C R, Rowe, Charles,etal. Compositions ofN-[2,4-bis (1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyl phenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide[P].WO 2 007 134 279,2007.

[10] Holler A, Huggett C, Rathmann F A. Nitroxylenols-absorption spectra and ionization constants[J].J Am Chem Soc,1950,(72):2034-2037.

[11] Cross G G, Fischer A, Henderson G N,etal. Ipso Nitration.ⅩⅪⅤ.Nitration of 2-methyophenols.Formation and rearrangement of 6-methyl-6-nitrocyclohexa-2,4-dienones[J].Can J Chem,1984,62(8):1446-1551.